WASHINGTON — To rådgivende FDA-udvalg vil onsdag få deres mening til kende om endnu en opioidproducents forsøg på at designe et oxycodonpræparat med øjeblikkelig frigivelse, der i høj grad modvirker misbrug.
Produktet er MNK-812 fra Mallinckrodt Pharmaceuticals’ SpecGx-enhed, som har til formål at være “vanskeligere at knuse og er designet til at danne en tyktflydende hydrogel, der ikke er egnet til injektion”, fremgår det af et resumé fra FDA’s personale. “Desuden blev der i formuleringen inkluderet to aversive midler, der skal forårsage potentielt irriterende brus, når tabletten kommer i kontakt med vand.”
FDA’s Anesthetics and Analgesic Drug Products og Drug Safety and Risk Management Advisory Committees vil behandle følgende spørgsmål:
- Hvis MNK-812 tabletter skal mærkes som et nasalt misbrugsdæmpende produkt
- Hvis tabletterne skal mærkes som et intravenøst misbrugsdæmpende produkt
- Hvis data understøtter godkendelsen til håndtering af smerter, der er så alvorlige, at de kræver et opioidanalgetikum, når de nuværende alternative behandlinger er utilstrækkelige
- Hvis der er væsentlige bekymringer om produktets indvirkning på folkesundheden, herunder dets potentielle virkning på det samlede opioidmisbrug samt de mulige konsekvenser af utilsigtet brug af MNK-812
“Mens det meste misbrug af oxycodon sker via den orale vej”, bemærkede FDA, “er intranasalt og IV-misbrug af oxycodon almindeligt hos personer, der kommer i behandling for stofmisbrugsforstyrrelser”.” Med henvisning til en undersøgelse fra 2017 tilføjede agenturet: “Mens oral misbrug fortsat er den mest almindelige administrationsvej for de fleste receptpligtige opioidprodukter, selv for (misbrugsforebyggende) formuleringer, rapporteres alternative administrationsveje såsom snifning og injektion blandt 20-30% af de personer, der godkender.”
Mallinckrodt indsendte en ansøgning om et nyt lægemiddel i januar efter to fase I-farmakokinetiske undersøgelser, der blev gennemført for at påvise bioækvivalens med det FDA-godkendte lægemiddel Roxicodone (ved en dosis på 15 mg af det nye lægemiddel), og en undersøgelse af misbrugspotentialet hos mennesker.
I briefingdokumentet gav FDA’s personale ingen klare udtalelser om, hvorvidt Mallinckrodt endegyldigt havde påvist misbrugsafskrækkelse for sit produkt, og overlod sådanne vurderinger til udvalgets medlemmer. Samtidig antydede dokumentet, at sponsor havde gennemført sin forskning før markedsføringen i overensstemmelse med agenturets retningslinjer.
Af agenturets personale fremgik det, at Mallinckrodt sandsynligvis ville skulle gennemføre beskrivende undersøgelser efter markedsføringen af lægemidlets anvendelse sammenlignet med udvalgte lignende lægemidler og af misbrug af lægemidlet og de relaterede kliniske resultater. Det ville også være nødvendigt at gennemføre formelle observationsundersøgelser for at undersøge, om lægemidlets egenskaber “faktisk resulterer i et meningsfuldt fald i misbrug og misbrug og konsekvenserne heraf, afhængighed, overdosis og død, i situationer efter godkendelsen”.”
Det nye lægemiddel vil også være omfattet af FDA’s Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) for opioider, “for at sikre, at fordelene ved lægemidlet opvejer risikoen for negative resultater (afhængighed, utilsigtet overdosis og død) som følge af uhensigtsmæssig ordination, misbrug og forkert brug.”
FDA har godkendt 10 opioidanalgetika med etiketter, der reklamerer med misbrugsafværgelse, herunder en version med øjeblikkelig frigivelse: RoxyBond (oxycodone HCl tabletter), som blev godkendt sidste år.
MNK-182 er en af de få nye oxycodonmedikamenter, der antyder evnen til at forhindre misbrug, selv om de fleste er i former med forlænget udløbstid. Blue Cross and Blue Shield of Alabama har f.eks. for nylig meddelt, at de inkluderer ER-formen Xtampza og IR-formen Roxybond i deres kommercielle planer, mens de dropper dækningen af standardformuleringen af OxyContin.
Det er vigtigt, at den faktiske afskrækkelse af misbrug endnu ikke er blevet klart bevist for nogen af disse midler. Producenter, herunder Mallinckrodt, har gennemført kliniske “liking”-undersøgelser i laboratoriemiljøer, men adfærd i den virkelige verden kan ikke uden videre testes i forskning før markedsføringen. Tidligere erfaringer med opioider har vist, at misbrugere er opfindsomme til at finde måder at omgå teknologier, der har til formål at forhindre misbrug, på. Som et produkt med forlænget frigivelse blev det oprindelige OxyContin anset for at være mere sikkert end oxycodon med øjeblikkelig frigivelse, da det først blev introduceret.
“Det er vigtigt at huske på, at videnskaben om afskrækkelse af misbrug er relativt ny, og både formuleringsteknologierne og de analytiske, kliniske og statistiske metoder til evaluering af disse teknologier er under hastig udvikling”, hedder det i FDA’s briefing. “På baggrund heraf har agenturet til hensigt at anlægge en fleksibel, tilpasningsdygtig tilgang til evaluering og mærkning af potentielt misbrugsdæmpende produkter.”
Dette lægemiddel markerer det seneste forsøg på at imødegå en opioidepidemi, der kun viser få tegn på at aftage. I 2016 misbrugte 11,5 millioner amerikanere på 12 år og derover receptpligtige opioider, mens 1,8 millioner havde en stofbrugsforstyrrelse med receptpligtige opioidanalgetika. (Til sammenligning misbrugte 15 millioner alkohol.) Oxycodon var det næstmest misbrugte opioid (3,9 millioner), kun efter hydrocodon (6,9 millioner); oxycodonbrug var også den næstmest rapporterede årsag (35 %), som blev nævnt af patienter, der kom ind i behandling for opioidbrugsforstyrrelser, kun efter heroin (57 %). Der blev rapporteret mellem 5.000-6.000 dødsfald med oxycodon involveret årligt mellem 2010-2015.
Oxycodon med øjeblikkelig frigivelse viser tegn på at være farligere end oxycodon med forlænget frigivelse. Opkald til amerikanske giftkontrolcentre mellem 2012-2016, der rapporterede forsætlig eksponering for oxycodon, var langt mere tilbøjelige til at involvere IR-produkter end ER-produkter. Antallet af recepter på oxycodon IR-produkter med en enkelt ingrediens steg fra ca. 14,5 millioner i 2013 til ca. 17,3 millioner i 2017.