BACTERIAL FLORA I INFLAMMATORISK TARMSYGDOM

I colitis ulcerosa (UC) er det inflammatoriske respons begrænset til tyktarmens slimhinde og submucosa med klare afgrænsninger. Ved Crohns sygdom (CD) kan hele mave-tarmkanalen være involveret, og inflammationen kan strække sig gennem tarmvæggen fra mucosa til serosa. Områder med betændelse kan være afvekslet med relativt normal slimhinde. Ved CD er de fremherskende symptomer diarré, mavesmerter og vægttab, mens diarré ved UC er det vigtigste symptom, ofte ledsaget af rektal blødning. Begge sygdomme er almindelige i den industrialiserede verden, med den højeste forekomst i Nordamerika og Nordeuropa.5 I en europæisk undersøgelse6 var den gennemsnitlige årlige forekomst 5,9/100 000 for CD og 11,2/100 000 for UC. Den højeste alder for begge sygdomme er mellem 15 og 30 år med et andet mindre højdepunkt mellem 55 og 80 år. CD har en højere forekomst hos kvinder end hos mænd. UC synes at være mere ligeligt fordelt mellem kønnene, med en tendens til en overvægt af mænd.5

Ætiologien for IBD er ukendt, men både genetiske og miljømæssige faktorer menes at bidrage. Kostvaner, orale præventionsmidler og amning er kommet under mistanke som betingende faktorer. Rygning er positivt forbundet med CD, ikke-rygning med UC. Man mener, at tarmens bakterieflora er en vigtig faktor for udvikling og gentagelse af IBD, men det er endnu ikke helt afklaret, hvordan den spiller en rolle. Den nuværende behandling af IBD er hovedsagelig baseret på antiinflammatoriske lægemidler, immunmodulerende midler, kosttilskud og kirurgi.

Den menneskelige mave-tarmkanal indeholder ca. 1014 bakterier, med et lille antal i mavesækken (<103/mL), der stiger med nedstigning af kanalen til 1011-1012/mL i tyktarmen. Her er antallet af anaerobe bakterier 100-1000 gange større end antallet af aerobe bakterier.4,7 Blandt andre gavnlige virkninger bidrager tarmbakteriefloraen til fordøjelsen af næringsstoffer og metaboliseringen af (pro)carcinogener og har en vigtig barrierefunktion mod patogener. F.eks. produceres kortkædede fedtsyrer ved anaerob bakteriel fermentering af luminale kulhydrater og proteiner; tarmepitelcellerne er afhængige af kortkædede fedtsyrer (især butyrat) som energikilde. Desuden er produkter fra tarmens bakterieflora såsom peptidoglykan og lipopolysaccharider immunstimulerende stoffer.

Den udløsende faktor for kronisk tarminflammation synes på en eller anden måde at afhænge af floraen. Hos forsøgsdyr som interleukin (IL)-10-manglende mus eller kemisk behandlede rotter vil IBD-lignende tarminflammation ikke forekomme uden tilstedeværelse af en intestinal bakterieflora.8,9 Ved sundhed vil tarmens immunrespons over for de hjemmehørende bakterier normalt være begrænset af tre faktorer – homøostase i bakteriefloraen, relativ uigennemtrængelighed af slimhindebarrieren og et undertrykkende immunrespons. Den genetisk modtagelige person, hos hvem tarmens bakterieflora kan inducere kronisk tarminflammation, vil sandsynligvis være karakteriseret ved et lavt suppressivt immunrespons eller en mangelfuld evne til at helbrede skadet tarmslimhinde.10

Et defekt suppressivt immunrespons er blevet rapporteret hos patienter med IBD.11,12 Normalt vil tarmantigener blive optaget af makrofager eller antigenpræsenterende celler og vil efterfølgende blive genkendt af CD4+ T-celler. CD4+ T-cellerne kan opdeles i undergrupper baseret på profilen for cytokinproduktion: Th1-lymfocytter producerer IL-2 og interferon-gamma og er forbundet med cellulære immunresponser og øget IgG2-produktion. Th2-lymfocytterne producerer II-4, IL-5, IL-6 og IL-10 og er forbundet med overfølsomhedsreaktioner og øget IgG1-produktion. En balance mellem disse cytokinprofiler er vigtig for et effektivt suppressivt immunrespons.

Mønstret for cytokinproduktion indikerer, at CD er en Th1-tilstand.11,12 Ved CD er der overproduktion af IgG med relativ mangel på slimhindernes IgA. Ved UC er der præferentiel ekspression af Th2-cytokiner – IL-4 og IL-5 – og et autoimmunrespons mod epitelceller.11,12

Hypotesen om, at tarmbakteriefloraen bidrager til patogenesen af IBD, understøttes af flere eksperimentelle og kliniske observationer hos mennesker. De dele af tarmen med det højeste antal bakterier er de steder, der er mest påvirket af IBD – dvs. det terminale ileum og colon4 – og antibiotikabehandling har mindsket sygdomsaktiviteten hos både UC og CD.7 Der er påvist tarmbakterier og deres produkter i betændt slimhinde hos patienter med Crohns sygdom.4 Crohns sygdom forbedres ved at aflede afføringsstrømmen fra det berørte segment13 og også ved at skylle det luminale indhold ud.14 Flere grupper har undersøgt sammensætningen af tarmbakteriefloraen hos CD-patienter. Det blev rapporteret, at antallet af anaerobe bakterier i fæces, især Bacteroides spp., var større end hos raske kontroller.15,16,17 Giaffer et al.18 fandt ingen forskel i det samlede antal anaerobe bakterier mellem aktive CD-patienter, inaktive CD-patienter og raske kontroller; men de fandt flere aerobier og enterobakterier hos aktive CD-patienter og færre lactobaciller hos CD-patienter end hos raske kontroller. Der er også rapporteret om et fald i bifidobakterier, men ikke i lactobaciller.19 Andre forskningsgrupper har fokuseret på den rolle, som specifikke patogener spiller i CD, såsom Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes og paramyxovirus, men generelt er resultaterne vanskelige at fortolke.20

For nylig blev mutationer i NOD2-genet (omdøbt til CARD15) på kromosom 16 (IBD1-lokus) rapporteret at være forbundet med CD, men ikke med UC. NOD2-proteiner er cytosoliske proteiner, der er involveret i den intracellulære genkendelse af bakteriekomponenter og aktiverer nuklear faktor κB (NF-κB), en transkriptionel faktor, der bidrager til den medfødte immunitet. Instinkt immunitet er en vigtig værtsforsvarsmekanisme, som kommer til udtryk i monocytter, granulocytter og dendritiske celler.21 Mutationer i NOD2-genet findes hos ca. 20 % af CD-patienterne. NOD2’s nøjagtige rolle er endnu ikke klarlagt, men fundet er i overensstemmelse med hypotesen om, at bakteriefloraen er relevant for patogenesen af CD.

I UC-patienter påvises tarminfektion sjældent, men man har observeret en ændring i tarmens bakterieflora. Der blev fundet et øget antal aerobier i biopsier af colonslimhinden og i fæcesprøver.15,17,22 Et fald i antallet af obligat anaerobe bakterier og lactobaciller i aktiv, men ikke i inaktiv UC blev rapporteret af Fabia et al.23 Et øget antal anaerobe bakterier er også blevet rapporteret,17,22 om end mindre end hos CD-patienter.17 I denne sammenhæng blev der fundet en mulig rolle for Bacteroides vulgatus: antallet var højt, og antistofresponset mod denne bakterie var øget.22 Mukosabarrieren hos UC-patienter er blevet karakteriseret ved et tyndt slimlag og en subnormal metabolisme af butyrat i epitelcellerne.15,20 Epithelial butyratmetabolisme kan blokeres af mangelfuld produktion af kortkædede fedtsyrer15 og af den svovlbrinte, der frigives af et for stort antal sulfatreducerende bakterier.24

Darmenes flora er blevet undersøgt ikke kun ved UC og CD, men også ved pouchitis. Pouchitis udvikler sig hos 7-45 % af patienter med en ileal pouch og forekommer hyppigst hos patienter med UC.25 Den er karakteriseret ved en stigning i aerobier, et fald i anaerobier, en stigning i galdesyrer og et fald i kortkædede fedtsyrer med en efterfølgende stigning i den fækale pH-værdi.25,26,27 Nogle arbejdere har rapporteret om en stigning i anaerobier.4,28 Arbejdet på hele dette område er plaget af inkonsistente resultater. Undersøgelser er vanskelige at sammenligne, fordi kulturmetoderne er forskellige, aktiv og inaktiv sygdom ikke altid analyseres separat, og der tages ofte ikke hensyn til medicinforbrug og sygdommens lokalisering. Selv om alle de ovennævnte resultater støtter hypotesen om, at tarmbakteriefloraen bidrager til patogenesen af IBD, er der behov for mere arbejde for at klarlægge mekanismerne.