I det foregående nummer af Critical Care viser Friesecke og kolleger, at overlevelsesraten for patienter med alvorlig mælkesyreacidose som følge af metforminakkumulering kan være markant højere end forventet baseret på den indledende kliniske vurdering.

Metformin er i dag det foretrukne førstevalgsmedicin til behandling af voksne med type 2-diabetes. Dette lægemiddel er det sjette hyppigst ordinerede lægemiddel i USA (> 50 millioner recepter i 2009) og tages af næsten 1,5 % af den italienske befolkning .

Metformin er et sikkert lægemiddel, når det anvendes korrekt til korrekt udvalgte patienter. Især blev der ikke rapporteret om tilfælde af mælkesyregigt (en relativt almindelig bivirkning ved andre biguanidforbindelser) i 347 forsøg med 70 490 patientår med metformin . Det virkelige liv kan imidlertid afvige fra forskningsmiljøer, og der er gentagne gange, om end sjældent, blevet observeret mælkesyregigt hos patienter, der behandles med metformin. Antallet af henvendelser til det svenske Giftinformationscenter om metforminforgiftning er steget 10 gange i løbet af det seneste årti, og i 2007 og 2008 blev der rapporteret 25 tilfælde af alvorlig mælkesyregigtning . Ifølge American Association of Poison Control Centers kan metformin have bidraget til 21 dødsfald i USA i 2008 . Der blev rapporteret 49 tilfælde af mælkesyregigt og utilsigtet ophobning af metformin til giftkontrolcentret i Pavia (Italien) fra januar 2005 til august 2010, hvilket resulterede i 11 dødsfald. Da brugen af metformin er konstant stigende – der har været en stigning på 10-15 % i antallet af recepter pr. år i USA og Italien – kan relaterede tilfælde af mælkesyreacidose blive mindre sjældne.

Tegningen metformin-associeret mælkesyreacidose henviser til ethvert tilfælde af mælkesyreacidose, der udvikler sig hos en patient, der behandles med metformin, uden yderligere mekanistisk indsigt. I de fleste tilfælde kan mælkesyreacidose imidlertid ikke direkte tilskrives metforminbrug, men afhænger snarere af samtidig lavt hjertevolumen, anæmi, hypoxæmi eller leversvigt. Udtrykket metformininduceret mælkesyreacidose henviser specifikt til tilfælde, som ikke kan forklares ved nogen anden væsentlig risikofaktor end metforminoverdosering . Sondringen mellem disse to enheder er undertiden meget subtil, og metforminakkumulering kan eksistere sammen med andre risikofaktorer, der alle bidrager til patogenesen af mælkesyregigt.

Denne case-serie omfatter 10 patienter, der er indlagt på intensivafdelingen med mælkesyregigt og metforminakkumulering på grund af nyresvigt . Ved indlæggelsen var den arterielle pH-værdi 6,75 ± 0,13 og laktatæmi var 19 ± 5 mmol/l. Simplified Acute Physiology Score II var 88 ± 23, og den forudsagte dødelighed var 96 %. Otte (80 %) patienter fik hjertestop under deres ophold på intensivafdelingen. Behandlingen bestod af støtte af vitale funktioner og nyreerstatningsterapi. På trods af den dramatiske sværhedsgrad af den kliniske præsentation var overlevelsen på hospitalet 50 %. Omvendt var der ingen overlevende ud af 31 patienter med tilsvarende alvorlig mælkesyreacidose af andre årsager (hovedsagelig kardiogent, septisk eller hæmoragisk chok), som blev indlagt på samme institution i samme tidsrum.

Dette resultat er i overensstemmelse med tidligere observationer. Hos 49 patienter, der blev behandlet med metformin, og som udviklede alvorlig mælkesyreacidose, var overlevelsen 17 % blandt dem uden lægemiddelakkumulering (dvs. mælkesyreacidosen skyldtes faktisk en anden udløsende begivenhed) og var 71 % blandt dem med metforminakkumulering, på trods af en lignende sværhedsgrad af hyperlaktatæmi . I en anden serie døde faktisk en ud af 10 (10 %) patienter med mælkesyretilstand, der sandsynligvis skyldtes metforminakkumulering, på trods af en oprindeligt forudsagt dødelighed på ca. 55 % . Vi har for nylig gennemgået dataene for 24 kritisk syge patienter med mælkeacidose og påvist eller sandsynlig metforminintoksicitet . På trods af en forventet dødelighed på 70 % var den observerede dødelighed 21 %. Selv patienter med en initial arteriel pH-værdi på ned til 6,62, laktatæmi på op til 33 mmol/l eller en Simplified Acute Physiology Score II på op til 87 overlevede til udskrivelsen fra hospitalet .

Det har været kendt i årtier, at mælkesyregigt medfører en dårlig prognose. Mælkesyre i sig selv er imidlertid usandsynligt, at denne sammenhæng kan forklares. Laktatproduktion er faktisk et adaptivt svar på truende energisvigt. Dette respons giver cellerne en vis mængde energi og en chance for at overleve, selv når ilttilgængeligheden eller udnyttelsen af ilt er mangelfuld . Kræftceller er på en måde det bedste bevis for, at overproduktion af laktat er et effektivt svar på hypoxi. Ved hovedsageligt at være afhængige af anaerobt stofskifte kan ondartede celler ikke blot overleve, men endda formere sig i et hypoxisk miljø, således at tumorvæksten kan overstige angiogenese . I henhold til teorien om laktat-shuttles, som Brooks har foreslået, kan laktat fungere som et oxidativt substrat, der udveksles mellem celler og væv . Acidose kan i sig selv opstå som et adaptivt svar på utilstrækkelig energiforsyning og kan forlænge den cellulære levedygtighed .

Prognosen for mælkesyregigt afhænger først og fremmest af den underliggende mekanisme og af dens reversibilitet. Når laktac acidose skyldes metforminakkumulering, kan nyreerstatningsterapi effektivt fjerne det toksiske stof (dvs. metformin og ikke laktat!), og prognosen kan være overraskende god. Situationen kan være langt mere kompleks og mindre let reversibel, når mælkesyretilstanden primært skyldes alvorlig hypoxi eller vævshypoperfusion.

Baseret på nuværende og tidligere observationer kan man konkludere, at beslutningen om at behandle (eller ikke behandle) en patient med mistanke om metformininduceret mælkesyretilstand ikke kun kan baseres på sværhedsgraden af den kliniske præsentation. Vi mener personligt, at behandling af den kritisk syge patient altid bør omfatte fjernelse af lægemidlet, så længe metforminakkumulering formodes at være ansvarlig for alvorlig mælkesyreacidose. Da en plasma-metformindosis sjældent er tilgængelig i de fleste centre, bør forgiftning betragtes som meget sandsynlig, når mælkesyregigt og nyresvigt er ualmindeligt alvorlige, andre primære forklaringer ikke er indlysende, og kronisk metforminbrug er rapporteret.