Indledning

Amyotrofisk lateralsklerose (ALS) er en progressiv og næsten altid ødelæggende neurodegenerativ lidelse. Den er en art af en heterogen gruppe af sygdomme, der er kendt som motorneuronsygdomme (MND’er). Den mest almindelige MND hos voksne er ALS. Den prototypiske form af denne dødelige sygdom involverer samtidig både det øvre motoriske neuron (UMN) og det nedre motoriske neuron (LMN), som udvikler sig fra et område af neuraksen til andre og til den endelige død, typisk som følge af respiratorisk involvering1 .

I befolkninger af europæisk oprindelse er ALS hyppigere hos mænd end hos kvinder (1,2-1,5:1).2 På den anden side viser de fleste undersøgelser, at bulbar-onset ALS viser en kvindelig overvægt.3,4 I modsætning til andre neurodegenerative sygdomme topper risikoen for at udvikle ALS mellem 50 og 75 års alderen og falder derefter.2,5 Dette træk tyder på, at aldring ikke er en enkelt risikofaktor for ALS. Forekomsten af sporadisk ALS rapporteres at være mellem 2,16 pr. 100 000 personår (gennemsnit 1,89 pr. 100 000/år), med en ensartet forekomst i hele Europa. Det anslås, at den generelle risiko for ALS i løbet af livet er 1:400 for kvinder og 1:350 for mænd. Incidensen falder hurtigt efter en alder af 80 år2 . Research Group of World Federation of Neurology on MNDs har udarbejdet “El Escorial”-diagnosekriterierne i 19946 , som blev revideret i 2000 (Airlie House-kriterierne)7 for at hjælpe med at diagnosticere og klassificere ALS-patienter specielt med henblik på forskningsundersøgelser (tabel 1 og 22).

I de tidlige stadier af sygdommen har patienterne størst sandsynlighed for at få gavn af behandling, men disse kriterier kan have lav følsomhed til at stille en sikker diagnose. På grund af disse begrænsninger er kriterierne blevet ændret for at hjælpe med tidlig diagnose og optimere niveauet af diagnostisk sikkerhed.8-11

Det er vigtigt at udelukke behandlelige mimikere. Fejldiagnosticering af ALS har mange brede konsekvenser for patienten og neurologen. Der findes potentielt helbredende behandlinger for visse ALS-mimiske syndromer, men forsinkelse med at starte disse behandlinger kan have en ugunstig effekt på resultatet.

Tegningen ALS-mimisk syndrom er blevet brugt til at beskrive en heterogen gruppe af tilstande, hvis præsentation og kliniske træk i begyndelsen kan ligne ALS’.

Det adskiller sig fra ALS med laboratorieafvigelser af usikker betydning, som er en undergruppe af ALS, der forekommer i forbindelse med en defineret laboratorieafvigelse, som er af tvivlsom betydning for patogenesen af ALS.11

Så vidt vides er der kun få publicerede undersøgelser af ALS-mimikersyndromer.12,13 Befolkningsbaserede undersøgelser har vist, at næsten 10 % af patienterne med ALS-diagnose har haft en anden sygdom.14

Mimikere

Angangen til differentialdiagnosen af ALS (ALS-mimikersyndromer) kan være i forhold til anatomi, symptomer eller klinisk præsentation. Her diskuterer vi mimics baseret på nervesystemets anatomi.

Hjerne

Adult polyglucosan body disease (APBD) er en sent indsættende, langsomt progredierende lidelse af både UMN og LMN, ligesom ALS, men den har andre neurologiske synder som kognitiv tilbagegang, distalt sansetab og forstyrrelser af blære- og tarmfunktion. Ved magnetisk resonansafbildning af hjernen kan der på T2-vægtede billeder ses en diffus forøgelse af signalet i den hvide substans. Diagnosen bekræftes ved påvisning af karakteristiske patologiske forandringer i prøver fra perifere nerver, hjernebark, rygmarv eller hud. Der er ikke-membranbundne periodiske syre-Schiff-positive cytoplasmatiske polyglucosanlegemer i axoner og neuralskedeceller.

Mutationer af glycogen-forgreningsenzym (GBE)-genet er årsag til denne lidelse hos Ashkenazi-jødiske patienter, men APBD forekommer i mange forskellige befolkningsgrupper, og der er konstateret en betydelig molekylær heterogenitet, hvor ellers typiske tilfælde mangler GBE-mutationer på trods af mangel på enzymaktivitet.15,16

Hjernestamme og rygmarv

Adrenomyeloneuropati præsenteres med spastisk paraparese, arefleksi, sphincterforstyrrelser og sansetab. Det er en peroxisomal lidelse forårsaget af en defekt i beta-oxidation af meget langkædede fedtsyrer, der præsenterer sig i deres tredje eller fjerde årti af livet. Forhøjede plasmaniveauer af meget langkædede fedtsyrer stiller diagnosen.17

I multipel sklerose kan der ses en både UMN- og LMN-involvering i forbindelse med plakdannelse ved rodudgangszoner, kombineret med læsioner i centralnervesystemet (CNS). Læsioner på niveau af foramen magnum og medulla, såsom infarkt, syrinx, demyelinisering og neoplasme, kan tyde på ALS med bulbært debut, så neuroimaging kan være afgørende i evalueringen af mistænkte tilfælde af ALS.

Syringomyelia kan præsentere sig med atrofi og svaghed, men der forekommer typisk et karakteristisk mønster af dissocieret sensorisk tab, og sygdommen udvikler sig meget langsommere hos en normalt yngre patient end ALS. En anden overvejelse er vitamin B12-mangel, men fremtrædende sensoriske fund adskiller den normalt fra ALS.

Derimod kan patienter lejlighedsvis mangle sensoriske fund, så det er klogt at måle et vitamin B12-niveau rutinemæssigt for at udelukke denne behandlingsværdige tilstand.

Allgroveor “Four-A”-syndromet, en sjælden autosomal recessiv lidelse, der har sit navn fra kombinationen af achalasi, alacrima, binyrebarkinsufficiens og amyotrofi.

Den kan manifestere sig fra det første årti af livet med dysfagi og binyrebarkinsufficiens og en bred vifte af neurologiske problemer senere i livet.

En særlig fænotype som ALS, herunder pyramidale træk og LMN-involvering, er blevet beskrevet ved denne sygdom.18

Amyotrofi i de øvre lemmer, med prædominans på ulnarsiden af hænderne, ligner ALS, og bulbære tegn og symptomer (tungeatrofi og fascikulation osv.) har ført til fejldiagnosticering af bulbær ALS.19

Nærheden af både UMN- og LMN-strukturer i halshvirvelsøjlen gør degenerativ myeloradikulopati til en vigtig diagnostisk udfordring i tilfælde af mistanke om ALS.

På den anden side er tilfældigt fund af cervikal spondylose meget udbredt hos ALS-patienter.20 Symptomer som f.eks. følelsesmæssig labilitet og unormale tegn i kranieområdet er støttende for at skelne nakkepatologi fra ALS. Desuden er det i modsætning til ALS usandsynligt, at cervikal spondylose forårsager LMN-tegn i håndmusklerne eller udbredte fascikulationer21 .

Sær tilstedeværelsen af fascikulationer i de bulbære og lumbosakrale områder ville stå i kontrast til diagnosen nakkepatologi.

Rene motoriske manifestationer og uden sphincterisk dysfunktion er ikke sjældne hos patienter med cervikal spondylotisk myelopati, som kan ligne de kliniske manifestationer af ALS, idet man bruger sådanne udtryk som dissocieret motorisk tab eller cervikal spondylotisk amyotrofi.

Patogenesen for dette syndrom kan være selektiv skade på den ventrale rod som følge af kompression af posterolaterale osteofytter; på den anden side kan vaskulær insufficiens af de forreste hornceller være forårsaget af dynamisk kompression af ledningen. Denne tilstand er karakteriseret ved segmentel muskelatrofi og neurogene elektromyografiske (EMG) ændringer, som kan være multi-segmentale, men ikke så diffuse som ved ALS.21 Vi er således nødt til at overveje kompressiv radikulopati som årsag til fokale LMN-tegn i et lem. Desuden kan andre årsager til polyradikulopatier som f.eks. neuplasmer (lymfom eller leukæmi), stråling og infektioner (virale og spiroketal) efterligne ALS.

I differentialdiagnosen af langsomt udviklende spastisk paraparese skal vi overveje arvelig spastisk paraparese. Denne lidelse differentieres imidlertid ved en familiehistorie sammen med en meget langsom progression, sphincterforstyrrelser og fravær af LMN, bulbisk og respiratorisk involvering21 .

Anterior Horn Cell

Kennedys sygdom, er en X-koblet lidelse af hjernestammen og rygmarven LMN’er og viser sig klassisk i tredje eller fjerde årti hos mænd med atrofi og svaghed af bulbære, ansigts- og lemmernes bælte muskler; tremor; periorale fasciculationer; let kognitiv svækkelse; føleforstyrrelser; og tegn på endokrin dysfunktion såsom diabetes mellitus, gynækomasti og testikelatrofi.22,23

I tillæg til ovennævnte træk kan en moderat forhøjet kreatinkinase (CK) og et sensorisk nerveaktionspotentiale med lav amplitude (SNAP) bidrage til at skelne det fra ALS. For at bekræfte diagnosen anbefales en genetisk test til påvisning af CAG-repeat ekspansion af androgenreceptorgenet.

Hexosaminidase A (Hex-A) er et lysosomalt enzym, der bidrager til nedbrydningen af gangliosidet GM2. Ophobning af GM2 fører til degeneration af nerveceller og frembringer et bredt spektrum af neurologiske lidelser. Total mangel giver en dødelig børnesygdom, Tay-Sachs sygdom. Delvis mangel på enzymaktivitet forårsager en række neurologiske forstyrrelser hos voksne, der er karakteriseret ved kombineret involvering af UMN og LMN, cerebellær og ekstrapyramidal dysfunktion og psykose eller demens.23 Det nævnes ofte i differentialdiagnosen af ALS, især i atypiske tilfælde. I denne lidelse kan EDX-undersøgelser afsløre fremtrædende komplekse repetitive udladninger på nåle-EMG og unormale SNAP’er.

Benign monomelisk amyotrofi er en anden differentialdiagnose, der specielt efterligner monomelisk-onset ALS. Den viser sig typisk som fokal atrofi og svaghed i et lem eller en del af et lem uden sensorisk dysfunktion, fortrinsvis i andet og tredje årti hos unge mænd. Fascikulationer er fremtrædende, og reflekser kan være enten reducerede eller normale. Den kan udvikle sig i et par år med en eventuel stabilisering. Nåle-EMG kan afsløre relativt sparsomme fibrillationspotentialer (i modsætning til ALS) i de berørte muskler sammen med neurogene motor unit action potentials (MUAPs) i både klinisk berørte og upåvirkede lemmer.

Lymphoma kan præsentere sig subakut med LMN-manifestationer typisk i de nedre ekstremiteter. Sjældent kan lymfom vise sig med en kombination af både UMN- og LMN-tegn, svarende til ALS. Ud over lymfom kan Waldenstrøms makroglobulinæmi og myelom være til stede ved MND.

Paraneoplastisk encephalomyelitis kan præsentere sig med motorisk neuronforstyrrelse alene, ligesom ALS, og sensoriske og autonome træk og ataksi opstår senere. Associerede anti-neuronale antistoffer, kan påvises. Anti-amfiphysin-præsentationen er normalt PLS-lignende, men i modsætning til ægte PLS forværres den hurtigt. Den anti-Ma associerede lidelse varierer, men kan ligne progressiv muskelatrofi.24 Associeringen af ALS med solid malignitet er ret uklar.

Stråling mod det retroperitoneale område eller rygmarvsregionen kan forårsage et rent LMN-syndrom i det lumbosakrale segment, der simulerer ALS med LMN-udbrud. Det kan optræde mange år efter bestrålingen. Myokymiske udladninger og ikke-opløselige ledningsblokeringer er karakteristiske elektrodiagnostiske (EDX) kendetegn.25

Fokal muskelsvaghed og svækkelse i post-poliosyndromet udvikler sig langsomt til andre regioner over mange år, og i modsætning til ALS medfører det normalt ikke døden. Desuden involverer den ikke UMN’er.26

Perifere neuropatier

Multifokal motorisk neuropati med ledningsblokering er en anden efterligning af ALS. Den viser sig ved begyndende fokal motorisk svaghed, sædvanligvis i en distal øvre ekstremitet, som ofte ledsages af fascikulationer og kramper. Der er en overvægt af mænd (3:1) og en yngre debutalder (gennemsnitlig 40 år), og der er ikke rapporteret tilfælde, der er over 70 år.

Den er langsomt fremadskridende, normalt over måneder eller endog år. Et vigtigt fingerpeg om diagnosen er fraværet af muskelatrofi på trods af meget betydelig svaghed, indtil sent i sygdomsforløbet. Ud over ovenstående diagnostiske ledetråde kan anti GM1-antistof og ledningsblokering ved nerveledningsundersøgelse differentiere denne lidelse.

Neuromuskulær transmissionsforstyrrelse (NMT)

Den mest almindelige NMT-forstyrrelse i forbindelse med isoleret eller næsten isoleret bulbisk dysfunktion er myasthenia gravis (MG). MG bliver lejlighedsvis fejldiagnosticeret som MND og viz. Muskeltræthed, selv om den betragtes som et karakteristisk træk ved MG, forekommer hos patienter med andre neuromuskulære lidelser, herunder MND. EDX-undersøgelse er muligvis ikke diagnostisk for MND ved bulbisk begyndende sygdom, men bør bidrage til at udelukke primære NMT-sygdomme, såsom MG. Kolinesterasehæmmere, der anvendes til behandling af MG, kan give forbigående symptomlindring ved MND.26

Muskelsygdomme

Oculopharyngeal muskeldystrofi kan simulere ALS, men i modsætning til ALS involverer den normalt øjenlågs- og ekstraokulære muskler. I de sjældne tilfælde, hvor der er tale om bulbære manifestationer og subtil eller ingen ekstraokulær involvering, kan det være nødvendigt med en muskelbiopsi for at skelne det fra MND.

En anden attraktiv lidelse er isoleret neck extensor myopati, som viser sig hos ældre personer med sænket hoved og er forbundet med tegn på aktiv denervation i de cervikale paraspinale muskler ligesom MND, men svagheden spreder sig ikke til andre regioner.

På grund af distal muskelinvolvering, smertefri asymmetrisk svaghed og synkebesvær kan inclusion body myositis (IBM) efterligne ALS. Men fascikulationer og UMN-tegn er naturligvis fraværende. Et forhøjet serum-CK ud over rimelige titre for denervation (> 1000 IU/L) kan være et laboratorieindikation, selv om det kan være normalt. Ud over fænotypiske ligheder kan EMG vise neurogene MUAP’er med fibrilleringspotentialer som set ved ALS.

Det kan derfor være nødvendigt at udføre muskelbiopsi for at bekræfte IBM ved tilstedeværelsen af rimmede vacuoler og intranukleære inklusioner.

Systemisk sygdom

Hyperthyroidisme kan fejldiagnosticere som ALS. Den viser sig med corticospinalbanetegn (hyperrefleksi), fascikulationer, vægttab og svaghed. Der er dog normalt yderligere systemiske tegn som f.eks. varmeintolerance, angst, tremor, takykardi og søvnløshed. Det er klogt at medtage en skjoldbruskkirtelfunktionsundersøgelse i screeningsevalueringen af ALS-patienter (tabel 3). Svaghed kan ses ved hyperparathyreoidisme og efterligne LMN-udbrud ALS. Infektion med humant immundefektvirus (HIV) kan også klinisk efterligne ALS. En retrospektiv gennemgang af 1700 tilfælde af HIV-positive patienter med neurologiske symptomer dokumenterede seks tilfælde, der præsenterede sig som et ALS-lignende syndrom.27

I alle tilfælde var antiretroviral behandling gavnlig enten ved at stabilisere eller helbrede sygdommen. Samlet set var patienterne yngre end de typiske ALS-patienter, ved tegn og symptomer på UMN- og LMN-involvering, og debut var karakteristisk i et monomelisk mønster efterfulgt af hurtig spredning til andre regioner over en periode på uger.

Benigne fasciculationer forekommer normalt under 30 års alderen, med et recidiverende-remitterende forløb over en periode på måneder eller år. Den har ingen andre neurologiske abnormiteter. De forekommer ved en lang række sygdomme og er hyppige i normalbefolkningen.

Fasciculationer med MND er typisk asymptomatiske og genkendes ikke, før de opdages af lægen. De er diffuse og er sjældent det fremtrædende symptom. Det er i modsætning til benigne fascikulationer.

Muskelfascikulationer uden svaghed bør betragtes som et benignt fænomen, selv om opfølgning (nogle gange 6 måneder eller mere), kan være påkrævet for at bekræfte benign karakter af det.

Nål EMG har karakteristiske træk, der kan skelne benigne fra MND-associerede fascikulationer.

Sidstnævnte har tendens til at have en kompleks bølgeform (neurogen MUAP), kan induceres af ledforskydning og er forbundet med andre EDX-træk af en udbredt lidelse af anterior hornceller.28-36