Alle organismers liv er begrænset. Efter en mere eller mindre langvarig aldringsfase dør alle levende væsener. Vi accepterer alle denne uundgåelige skæbne som “biologisk” normal, men denne fatalistiske holdning stammer i vid udstrækning fra vores erfaringer med kunstige objekter. Disse er udsat for naturlig slitage i løbet af deres brug, går til sidst i stykker og bliver ubrugelige – “døde” i biologisk forstand. Men slitage og funktionstab af tekniske genstande og aldring og død af en levende organisme er fundamentalt forskellige processer. Kunstige genstande er “statiske” lukkede systemer. De består normalt af det samme grundmateriale, som bliver “ældre” med tiden. Deres “aldring” følger termodynamikkens love. Og selv om vi kan udskifte defekte dele, som f.eks. i en defekt bil, bliver genstanden som helhed langsomt slidt op, indtil den går i stykker. Selv om den samme lov gælder for en levende organisme, er aldring og død ikke ubønhørlige på samme måde. En organisme er et åbent, dynamisk system, hvor der hele tiden strømmer materiale igennem. Nedbrydningen af gammelt materiale og dannelsen af nyt materiale befinder sig i en permanent dynamisk ligevægt. I løbet af ca. syv år udskifter et menneske ca. 90 % af det materiale, som det er opbygget af. Denne kontinuerlige udveksling af stof kan sammenlignes med en kilde, der mere eller mindre bevarer sin form og funktion, men hvor vandmolekylerne altid er forskellige.

Aldering og død bør derfor ikke betragtes som uundgåelige, især ikke fordi biologiske systemer har mange mekanismer til at reparere skader og erstatte defekte celler. I princippet er det ikke nødvendigt, at en levende organisme skal ældes og dø, så længe den bevarer evnen til at reparere og forny sig. Ikke desto mindre er aldring efterfulgt af død et grundlæggende træk ved livet, da naturen jævnligt har brug for at erstatte eksisterende organismer med nye organismer. På grund af variationer i deres genetiske materiale som følge af mutationer eller rekombination har disse nye individer forskellige egenskaber, som i løbet af deres liv testes med henblik på en bedre tilpasning til de eksisterende miljøforhold. Udødelighed ville forstyrre dette system af mutationer og tilpasning, da det afhænger af, om der er plads til nye og forbedrede livsformer. Døden er således den grundlæggende forudsætning for en gnidningsfri og hurtig udvikling af nye arter, der med succes kan tilpasse sig til skiftende miljøforhold. Dette er et evolutionært princip.

Døden af en organisme er derfor ikke kun overladt til økologiske faktorer som sygdom, ulykke eller rovdyr. For at sikre udveksling af eksisterende organismer med nye varianter er døden en iboende egenskab fra det første udviklingsøjeblik. Livslængde og død er tydeligvis programmeret, en hypotese, der er kendt som genetisk programmeret aldring. Denne teori er ikke særlig kontroversiel blandt forskere, selv om de ofte bruger slidte argumenter.

Programteorien forklarer ikke nødvendigvis aldring som et langsomt tab af kropsfunktioner – faktisk er der mange organismer, der dør i zenit af deres fysiologiske evner. En lang række plantearter dør f.eks. kort efter blomstringen, og der er tusindvis af dyrearter, blandt andet insekter, orme og fisk, hvor døden indtræffer umiddelbart efter reproduktionen eller endda kort efter en vellykket parring. Et af de mest dramatiske eksempler er Argiope-edderkoppens han, som dør kort efter parring ved et programmeret stop af hjerteslagene og derefter bliver spist af hunnen. Programteorien understøttes yderligere af muterede varianter af Drosophila og gnavere, der producerer langlevende afkom (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), samt af genetiske defekter hos mennesker, såsom Werners syndrom og andre former for progeria (accelereret aldring). Apoptose – den programmerede og iboende frigjorte celledød – er også kendt som et karakteristisk og absolut nødvendigt fænomen i forbindelse med normal vækst og udvikling (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Disse eksempler viser tydeligt, at døden har en programmatisk karakter i mange, hvis ikke alle levende organismer.

Programtesen understøttes yderligere af observationer af, at enhver organisme har en fysiologisk levetid, der er meget karakteristisk for dens art (Prinzinger, 1996). Der er store variationer i levetiden mellem forskellige arter, men inden for en art er den potentielle levetid relativt konstant. For eksempel har den maksimale varighed af menneskets liv næsten ikke ændret sig gennem tusinder af år. Selv om flere og flere mennesker når en høj alder som følge af bedre lægehjælp og ernæring, er den karakteristiske øvre grænse for de fleste mennesker stadig de firs (80) år, der nævnes i Bibelen. I 2002 levede tyske kvinder i gennemsnit 82,0 år (i 1881 var det 38,5 år) og mænd 75,5 år (1881, 35,6 år; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). Forskellen i levetid mellem mænd og kvinder er også et generelt kendetegn for alle kulturer.

Den dramatiske stigning i den gennemsnitlige forventede levetid fra 1881 til 2002 skyldes ikke en stigning i den potentielle levetid, men i den økologiske levetid, som omfatter dødelighed som følge af sygdomme, ulykker, sult, død som følge af rovdyr og så videre. Det er den gennemsnitlige opnåelige alder, som et medlem af en befolkning kan nå under normale økologiske forhold. Potentiel eller fysiologisk levetid udelukker derimod disse årsager og karakteriserer den maksimale alder, som en organisme kan nå, før “naturlige” faktorer sætter en stopper for livet. Med andre ord er de typiske grænser for den fysiologiske – men ikke den økologiske – levetid genetisk fastsat for de to køn hos mennesker. Dette gælder for mennesket i næsten alle kulturer og for alle racer, men også for dyrene, så vidt vides. Som det fremgår nedenfor, er den fysiologiske levetid – og selv de forskellige livsfaser, såsom embryogeni, ungdomsstadium og voksenliv – desuden stærkt korreleret med kropsmasse hos alle organismer (Prinzinger, 1990).

Det er derfor vigtigt at søge efter den underliggende genetiske årsag, der bestemmer levetiden. En oplagt kandidat er kropsmasse, som har et allometrisk og genetisk bestemt forhold mellem størrelse og funktion (Calder, 1984; Peters, 1983); den bedst kendte sammenhæng er, at en større kropsstørrelse er stærkt korreleret med øget levetid (Fig 1A). Hos de fleste dyr viser den kronologiske levetid (A), målt i dage eller år, en stærk korrelation med kropsmasse (M) i henhold til den generelle ligning:

Skematisk visning af allometri (log-log-skala) af (A) levetid, (B) stofskifte og (C) det samlede energiforbrug over hele livet.

1

Det vil sige, at den fysiske eller kronologiske levetid for de fleste dyr konsekvent varierer med den fjerde rod af kropsmassen. Kun koefficienten a viser en markant forskel mellem taxa, hvorimod eksponenten er næsten konstant (samlet interval, 0,23-0,27). Denne korrelation gælder ikke kun for voksne, men også for andre livsstadier; f.eks. viser den kronologiske varighed af embryogeni, ontogeni og den voksne fase identiske massekorrelationer hos fugle (Fig. 2; Prinzinger, 1979, 1990). Vi finder også, at en næsten identisk eksponent gælder for mange andre biologiske tider (Fig. 3). Det synes klart, at denne allometri har meget stor betydning for den fysiologiske levetid.

Duration af de tre livsstadier hos fugle udtrykt i forskellige tidsenheder.

Eksempler på allometri af forskellige fysiologiske tider (log-log-skala) hos fugle og pattedyr. De viser alle masseafhængigheder, der er omtrent proportionale med M+0,25 (samme hældning af kurverne). Tallene i parentes repræsenterer det teoretiske maksimale antal af disse cyklusser i løbet af et liv (baseret på beregningsproceduren i fig. 1; Prinzinger, 1996).

Hvis levetiden er genetisk bestemt, er det logisk at antage, at der findes et indre ur, som på en eller anden måde måler tiden og styrer aldringsprocessen. Hvis der ikke er nogen økologiske påvirkninger, bestemmer dette ur i sidste ende døden som det sidste trin i et fast program. Dette sidste trin kan også bestå af en lang række forskellige processer – aldring i sig selv. Selve uret må være i stand til at overvåge den fysiologiske snarere end den kronologiske alder, som naturligvis burde være den primære determinant for levetiden.

Spørgsmålet er derfor, hvad der får dette ur til at “tikke”. Der findes en lang række teorier om, hvad der styrer aldringsprocesserne (tabel 1), men ingen af disse teorier kan let afgøre, om fænomenet er selve uret eller en subsidiær mekanisme, der styres af uret. Sidstnævnte kan være meget forskellig i forskellige organismer, mens selve uret burde have en ret ens struktur for alle organismer.

Dette biologiske ur må desuden fungere på celleniveau. Dette er også det underliggende grundlag for en af de hidtil mest kendte teorier på dette område, som postulerer, at cellerne har en fast maksimal mitotisk kapacitet, kendt som Hayflick-grænsen (Hayflick, 1980), som er specifik for hver art. Den understøttes af den iagttagelse, at antallet af in vitro celledelinger hos mennesker varierer omvendt med alderen: jo ældre individet er, jo færre celledelinger kan der opnås, før cellens senescens og død indtræffer. Efter vores opfattelse vil det cellulære ur derfor måle den biologiske tid i antallet af mitotiske celledelinger. De mekanismer, der er anført i tabel 1, ville blot være faktorer, der i sidste ende forårsager individets død. Ikke desto mindre er der mange spørgsmål, som ikke kan forklares med denne teori – aldring af protozoer, f.eks. eller de store forskelle i antallet af maksimale mitotiske delinger mellem forskellige taxa. Desuden er kun få arter blevet undersøgt for at afgøre, om deres celler udviser Hayflick-grænsen.

Med hensyn til spørgsmålet om, hvordan protozoer ældes, troede man, at encellede organismer potentielt var udødelige – det vil sige, at de må have en ubegrænset kapacitet til celledeling for at have overlevet så længe. Nyere undersøgelser tyder imidlertid på, at delingerne måske ikke altid er lige store, så de resulterende datterceller kan vise symptomer på aldring og endog undergå en “naturlig” død. Dette gælder tilfældigvis også for bakterier (Ackermann et al., 2003).

På grundlag af vores eget arbejde (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) og Rubners (1908) og Pearls (1928) idéer har vi fremsat en anden teori om, hvordan det cellulære ur måler tiden for at kontrollere aldring. Vi har nu en stor mængde data om energistofskiftet hos mennesker, pattedyr og især hos fugle. I lighed med levetiden har energiomsætningen et fast matematisk forhold til den samlede kropsmasse for forskellige organismer. Det er også en eksponentiel sammenhæng, og den er i princippet den samme for alle arter og for alle udviklingsfaser (fig. 1B). Massespecifik energiomsætning (S) i organismer korrelerer med kropsmasse (M) i henhold til ligningen:

2

hvor S varierer med den fjerde rod af kropsmasse (M-0,25). I modsætning til levetiden er denne sammenhæng omvendt: jo større organismen er, jo lavere er dens stofskifte. Denne sammenhæng er en grundlæggende fysiologisk kendsgerning, der er testet på tusindvis af arter, og som i ligningen varierer eksponenten fra 0,23-0,27. Som det er konstateret for allometri af tid, gælder den ikke kun for voksenalderen, men også for fuglenes embryonale og unge stadier. Der er kun en lille forskel i koefficienten b mellem taxaer, som det også blev fundet i massekorrelationen for levetid.

Det næste spørgsmål er, hvor meget energi en organisme forbruger i løbet af hele sin levetid? Ved hjælp af ligningerne og kan vi beregne den samlede massespecifikke metabolisme TM (J/g) i løbet af levetiden som produktet af A og energiproduktionen S:

3

hvor TM er uafhængig af kropsmasse og er konstant for alle organismer uanset deres fysiske levetid (fig. 1C), fordi a og b er konstante for de enkelte taxaer. Med andre ord er den fysiologiske levetid udtrykt i enheder af energimetabolisme pr. gram og er næsten identisk inden for et dyretaxon (Rahn, 1989). Vi når en fast fysiologisk alder, idet organismen arbejder sig igennem en nogenlunde konstant energimængde, indtil det indre ur sætter døden i gang. Det er naturligvis muligt at finde store forskelle i levetid mellem arter af forskellig størrelse og på forskellige evolutionære niveauer.

Disse resultater er veletablerede på baggrund af omfattende data fra mere end hundrede arter. Ligesom med stofskiftet gælder dette forhold tydeligvis ikke kun for fugle, men også for mange andre organismer, herunder mennesker. Nogle specifikke eksempler, ud over de mere generelle og derfor vigtigere betragtninger, der er anført ovenfor, illustrerer levende forskellige aspekter af denne teori (McKay et al., 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al., 1986). Disse relationer kan findes for pattedyr, krybdyr og andre dyr og endda planter (Peters, 1983; Calder, 1984), og også for mange andre fysiologiske parametre (fig. 3, sidebar og tabel 2). I disse og andre grupper er det kun koefficienterne a og b, der adskiller sig fra hinanden. Ikke desto mindre viser de alle nogenlunde samme varighed af deres livsstadier – og har således næsten identiske levetider – når deres levetid måles i energienheder.

Vi kan naturligvis finde eksempler og argumenter, der modsiger denne teori (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), men ingen teori er uden undtagelser. Omvendt kan en teori med så høj universalitet for alle levende organismer hverken bevises eller modbevises af eksempler, der er baseret på meget få eller enkelte grupper af dyr – herunder eksemplerne i tabel 1.

Hvad er det særlige ved denne teori om maksimal metabolisk rækkevidde? Sammen med reproduktion og excitabilitet er stofskiftet det tredje grundlæggende systemiske kendetegn for organismer og dermed for selve livet. Men i modsætning til de to andre egenskaber er stofskiftet praktisk talt identisk for alle levende væsener, der lever i og indånder ilt – herunder mange bakterier, encellede organismer, planter og dyr – da alle aerobe organismer bruger identiske stofskifteveje med de samme mellemprodukter og enzymer til at omdanne stof til energi. Der er således ingen principiel forskel mellem en encellet organisme og mennesker eller mellem en fugl og et træ. Et sådant generelt system ville derfor være meget velegnet som tidtager for levetiden. Og da alle metaboliske veje indeholder feedbackelementer, ville det ikke være overdrevent kompliceret at forestille sig en fysiologisk mekanisme, der måler tiden i forhold til den energi, der bruges.

Praktisk set producerer alle organismer energi i mitokondrierne, der oxiderer fødevarerne ved at kombinere dem med ilt for at skabe ATP. Disse cellekraftværker var sandsynligvis engang selvstændige organismer, der lignede bakterier, som i løbet af evolutionen blev “indlemmet” i cellerne som energiproducenter og nu lever i symbiose med “værtscellen”. De deler sig uafhængigt og har deres egen arvelige substans. Uanset hvor højt udviklede cellerne blev i løbet af millioner af års udvikling, har mitokondrierne selv næsten ikke ændret sig. Uanset om de producerer energi i en simpel encellet organisme eller i et komplekst pattedyr, er de forblevet ældgamle i deres struktur såvel som i deres generelle funktion. Og – dette er særligt vigtigt – selv de har kun en begrænset funktionalitet og en begrænset levetid. Uanset deres værtsorganisme, hvis levetid tilsyneladende kan variere markant i længde målt i fysiske enheder, kan mitokondrierne kun producere en vis mængde energi, før de ophører med at fungere. Den absolutte mængde energi, som mitokondrierne kan producere, kan således i sidste ende definere værtsorganismens levetid. Den energimængde, der allerede er produceret på et hvilket som helst tidspunkt, kan desuden være informativ om fysiologiske udviklingstider (anstrengelser) i fortiden, fordi bestemte synteser altid kræver specifikke energimængder, uafhængigt af værtsorganismens evolutionære tilstand. Mange forskere i hele verden har nu travlt med at undersøge denne mitokondrielle teori om aldring. Den nævnes oftest i forbindelse med skader på mitokondriemembranen, som skyldes frie radikaler.

Et andet positivt aspekt ved teorien om maksimalt metabolisk omfang er, at den er meget tilgængelig for eksperimentel undersøgelse. Hastigheden af energistofskiftet ville derfor være en fylogenetisk gammel, enkel og generel parameter, hvormed biologiske systemer måler deres genetisk bestemte fysiologiske tid. Det skal ikke desto mindre gentages: det er kun en teori.