I 1920 blev Shriners’ kejserlige samling afholdt i Portland, Oregon. Under denne session vedtog medlemmerne enstemmigt en resolution, der blev fremsat af W. Freeland Kendrick, som (mens han var kejserlig potentat) fremsatte den resolution, der skabte Shriners Hospitals for Children. Det første hospital i systemet åbnede i 1922 i Shreveport, Louisiana. Det ydede ortopædisk børnebehandling.
Shriners Hospitals for Children arbejdede tæt sammen med United States Southern Command og andre militære kommandoer, herunder hæren og luftvåbnet, den kombinerede militærstyrke i Guatemala og via den amerikanske ambassade, det amerikanske sundhedsministerium & Human Services og den amerikanske ambassade, det amerikanske ministerium for sundhed & Human Services og den amerikanske militærstyrelse.USA’s udenrigsministerium for at arrangere medicinske visa og transport til USA, “med en global forpligtelse over for børn i hele verden”.
I 1962 afsatte Shriners of North America 10 millioner dollars til at etablere tre hospitaler, der specialiserede sig i behandling og rehabilitering af forbrændte børn. Efter at have besøgt 21 universitetsbaserede medicinske institutioner blev det besluttet at bygge deres første børnehospital for brandsår på campus på University of Texas Medical Branch i Galveston, Texas.
I 1994 offentliggjorde Chronicle of Philanthropy, en branchepublikation, resultaterne af den største undersøgelse af velgørenhedsorganisationers og nonprofitorganisationers popularitet og troværdighed. Undersøgelsen viste, at Shriners Hospitaler blev rangeret som den 9. “mest populære velgørenhedsorganisation/nonprofitorganisation i Amerika” ud af over 100 undersøgte velgørenhedsorganisationer, idet 40 % af amerikanerne over 12 år valgte “Love” og “Like A Lot” for Shriners Hospitaler.
I september 2008 blev Shriners Hospital i Galveston udsat for betydelige skader fra orkanen Ike. Hospitalet var på det tidspunkt lukket for renovering, og behandling af børn med akutte forbrændinger blev ydet på andre Shriners Hospitaler for Children. Shriners havde overvejet at lukke faciliteter i Shreveport i Louisiana, Greenville i South Carolina, Erie i Pennsylvania, Spokane i Washington, Springfield i Massachusetts og Galveston i Texas, hvorved i alt 225 senge blev fjernet. I juli 2009 stemte Shriners National Convention imidlertid med overvældende flertal imod at lukke nogen hospitaler og for at reparere og genåbne Galveston-anlægget.
I 2009 sagde Douglas Maxwell, hospitalernes administrerende direktør, på trods af en kapital, der faldt fra 8 mia. dollars til 5 mia. dollars på mindre end et år på grund af den dårlige økonomi, at han og andre Shriners har tillid til, at hospitalssystemet vil være i stand til at forblive solvent på lang sigt. Maxwell udtalte i juli 2009, at nogle af faciliteterne kan blive ambulante kirurgiske centre, og at de vil begynde at acceptere forsikringsbetalinger (for de fleste plejeydelser) for første gang i hospitalernes 87-årige historie. Maxwell sagde, at børn, der lider af forbrændinger, ortopædiske lidelser, rygmarvsskader og ganespalte, fortsat vil blive behandlet uden beregning for deres familier.
I maj 2015 blev Shriners Hospitals for Children medlem af Mayo Clinic Care Network, et nationalt netværk af organisationer, der er forpligtet til at yde bedre service til patienter og deres familier gennem lægesamarbejde.