Selv om store dele af sin professionelle karriere blev tilbragt som backup, akkumulerede DeBerg betydelige NFL-statistikker (især i begyndelsen af 1990’erne, da han var startende quarterback for Kansas City Chiefs). DeBerg spillede for San Francisco 49ers (1978-1980), Denver Broncos (1981-1983), Tampa Bay Buccaneers (1984-1987, 1992, 1993), Kansas City Chiefs (1988-1991), Miami Dolphins (1993) og Atlanta Falcons (1998). Han blev valgt af Dallas Cowboys i tiende runde (275. samlet) i NFL-draften i 1977, men blev waived inden sæsonstart, da han ikke kunne fortrænge sin kollega rookie quarterback Glenn Carano.

DeBerg er blevet kaldt en af de bedste play-action pass quarterbacks nogensinde. Peyton Manning har studeret film af DeBergs play-action-teknik. Han spillede sig igennem skader; han var syg af halsbetændelse og bar en bærbar forstærker under kampe i den regulære sæson med San Francisco.

1977-1980: San Francisco 49ersRediger

Den 14. september 1977 blev DeBerg skrevet under på San Francisco 49ers’ taxitrup. Han var starter i 1978 og var den første quarterback til at implementere Bill Walsh’s West Coast Offense det følgende år. Da Walsh i tredje runde af NFL-draften i 1979 udtog Joe Montana fra Notre Dame, blev DeBerg henvist til en rolle som reserve midtvejs i 1980-sæsonen.

I 1979, hans eneste fulde sæson som starter i San Francisco, førte DeBerg NFL i antal afslutninger (347) og afleveringsforsøg (578). Han lå på femtepladsen i ligaen i passing yards (3.652) og kastede 17 touchdowns mod 21 interceptions. DeBerg havde sin første 300-yard-kast i sin sjette startkamp mod Seattle, hvor han gennemførte sæsonhøjde 31 ud af 40 afleveringer for 306 yards med et touchdown og en interception. Senere samme år fik han sin første passerscore på 100,0 som starter (en af 49ers’ to sejre i løbet af året) mod Tampa Bay Buccaneers. DeBerg sluttede kampen med 22 afslutninger i 30 afleveringsforsøg (en sæsonhøj afslutningsgrad på 73,3 procent), med et touchdown og ingen interceptions.

49ers forbedrede sig i 1980 og vandt seks kampe (fire startet af DeBerg). Han afsluttede 186 ud af 321 afleveringer for 1.998 yards, med 12 touchdowns og 17 interceptions. DeBerg startede sæsonen godt, idet han vandt sine tre første starter og to gange gennemførte over 70 procent af sine afleveringsforsøg. Turnovers blev dog et problem, da holdet begyndte at få det svært. Lavpunktet var en kamp med fem interceptioner i et skævt nederlag til Dallas den 12. oktober.

1981-1983: Denver BroncosRediger

DeBerg blev handlet til Denver Broncos den 31. august 1981 for et valg i fjerde runde i 1983 (#87, Chuck Nelson) og kom tilbage til Dan Reeves (som trænede ham i sin korte tid hos Cowboys). Lignende begivenheder udspillede sig flere gange i løbet af det næste årti. Efter at have været hos 49ers, da de draften Joe Montana i tredje runde i 1979, var DeBerg hos Broncos, da John Elway kom til som følge af en handel. Elway blev draftet som nummer et i 1983, men nægtede at skrive under med Baltimore Colts.

I sine tre sæsoner i Denver var DeBerg back up for Craig Morton og Elway og deltog i 33 kampe med 11 starterkampe. Han blev 4-1 som starter for Broncos i 1983, hvor han vikarierede for rookie Elway og var med til at føre holdet til eftersæsonen.

1984-1987: Tampa Bay BuccaneersRediger

Den 24. april 1984 blev DeBerg handlet til Tampa Bay Buccaneers for et valg i fjerde runde (#89, Randy Robbins) og et betinget valg i 1985, som endte med at blive et valg i anden runde (#36, Richard Byrd). Han kom til klubben, da Steve Young og Vinny Testaverde (1987) blev draftet.

DeBerg var den centrale starter for Buccaneers i 1984, som udviste et af ligaens mere produktive offensive angreb, da han var den startende quarterback. Bucs 1984 lå på 10. pladsen i ligaen i samlede offensive yards og på ottendepladsen i passing yards. DeBerg deltog i alle 16 kampe, startede 13 og vandt fem af holdets seks sejre det år. Han passede for 3.554 yards (det næstbedste i hans karriere), med 308 afslutninger i 509 forsøg (begge det næstbedste i hans karriere) og 19 touchdowns mod 18 interceptions.

Han sluttede højt på NFL-lederlisten for 1984-sæsonen i forsøg (fjerde), afslutninger (fjerde), passing yards (syvende), touchdown-pasninger (niende) og passing yards per kamp (ottende). Bucs opnåede deres første sejr i sæsonen med DeBerg på bænken, en 21-17 sejr mod Detroit den 16. september, hvor han fuldførte 18 ud af 27 afleveringer (66,7 procent) for 195 yards med to touchdowns og ingen interceptions. Det var en af fire kampe i sæsonen, hvor DeBergs quarterback rating oversteg 100. De tre andre kampe var den 7. oktober mod Minnesota, den 14. oktober mod Detroit og den 16. december mod New York Jets.

DeBerg fik aldrig mindre end 191 yards i nogen af sæsonens kampe, og han nåede over 200 yards ti gange i løbet af året. Hans sæsonhøjde på 322 passing yards kom den 25. november 1984 i et 34-33 shootout-nederlag til Los Angeles Rams.

Nære nederlag blev normen, da seks af holdets otte nederlag med DeBerg var med syv point eller mindre. Tampa’s sejr-nederlagsprotokol faldt det følgende år, men DeBerg startede 11 kampe og spillede i alle 16 kampe. Han lå på 10. pladsen i ligaen med touchdown-pasninger, idet han afsluttede 197 af 370 afleveringer for 2.488 yards med 19 touchdowns og 18 interceptions.

Efter kun at have startet i to kampe i 1986 var DeBerg igen Tampas førende passer i sin sidste sæson i 1987. Han deltog i 12 kampe (med otte starter) og afsluttede 159 ud af 275 afleveringer for 1.891 yards med 14 touchdowns og syv interceptions – hans laveste karakter indtil nu i en sæson, hvor han startede mindst seks kampe. DeBerg sluttede på ottendepladsen i ligaen i QB rating (85,8), hvilket var hans første sæson i årets top 10 i den kategori.

Han sluttede også i ligaens top 10 i completion rate (57,8 procent), en af seks sæsoner i årets top 10 i den kategori (1979, 1982, 1984, 1987, 1989, 1990). DeBerg lavede karrierens højeste antal af fem touchdown-pasninger i en åbningssejr mod Atlanta den 13. september 1987, en kamp, hvor han gennemførte 24 ud af 34 afleveringsforsøg (en sæsonhøj fuldførelsesprocent på 70,4 procent) for 333 yards.

1988-1991: Kansas City ChiefsRediger

Den 31. marts 1988 byttede Buccaneers ham til Kansas City Chiefs for safety Mark Robinson og fjerde- (#86, John Bruhin) og ottende-rundevalg (#198, Anthony Simpson). Selv om han er husket som en quarterback, der var en af de mest erfarne quarterbacks i sin karriere, nåede DeBerg op på over 34.000 yards i karrieren og er blandt de 20 bedste i alle tiders top 20 for forsøg, afslutninger og yards. Hans bedste år var hos Chiefs, hvor han førte holdet til to playoff-pladser. DeBergs bedste år var 1990, hvor han havde en quarterback rating på 96,3 og passede for 3.444 yards, 23 touchdowns og fire interceptions (hvoraf de tre var i én kamp).

DeBerg deltog i 13 kampe med 11 starter og passede for 2.935 yards med 16 touchdowns og 16 interceptions i sin første sæson med Chiefs, hvor han fuldførte 224 ud af 414 afleveringer. Han besejrede sit gamle hold (Denver) den 18. september 1988 i en af sine bedre kampe i året, hvor han kastede 259 yards og to touchdowns uden interceptions. DeBergs bedste kamp var mod New York Jets den 4. december 1988, da han afsluttede 16 ud af 25 afleveringer for 267 yards og tre touchdowns mod en interception for en 38-34 sejr.

Turnover-problemer kostede ham igen midlertidigt sit startjob i 1989. DeBerg kastede otte interceptions i holdets første tre kampe, herunder fem i en kamp (mod San Diego Chargers) den 24. september. Efter at have siddet ude i to uger vendte han kortvarigt tilbage på banen; han sad derefter ude i yderligere to uger, inden han afsluttede sæsonen ved at starte holdets sidste seks kampe. Blandt DeBergs højdepunkter var en præstation på 338 yard, et touchdown og to interceptioner mod Pittsburgh Steelers i et 23-17-nederlag den 29. oktober. Han sluttede 1989-sæsonen med 2.529 yards, hvor han afsluttede 196 ud af 324 afleveringer (en afslutningsrate på 60,5 procent), med 11 touchdowns mod 16 interceptions.

Sæsonen 1990 var DeBergs bedste. Hans 3.444 yards var hans tredjebedste samlede antal yards i karrieren i en enkelt sæson og syvende i ligaen. DeBergs 96,3 passer rating var karrierens højeste (og tredje i ligaen), og han sluttede i top 10 for yards per forsøg (7,8, fjerde i ligaen og hans anden sæson i træk i kategoriens top fem). Han var ottende i ligaen i passing yards pr. kamp og femte i ligaen i yards per completion; hans tidligere bedste var niende i 1988. DeBergs 23 touchdown-pasninger lå på sjettepladsen, en af hans fire top ti-sæsoner. Han førte ligaen med en interceptionsprocent på 0,9, hvilket inkluderede et karrierehøjde (og holdrekord) på 223 afleveringer uden en interception, en af hans tre top ti-sæsoner; de to andre var 1979 og 1987.

DeBerg lavede et karrierehøjde på 395 yards passing mod Denver den 17. september 1990. Han skadede alvorligt sin hånd, der ikke var kastende, i et nederlag til Houston Oilers den 16. december, hvilket krævede, at der blev indsat en nål i hans brækkede finger for at holde den lige. I de sidste to kampe og i slutspillet kørte Chiefs deres offensiv ud af shotgun-formationen for at beskytte DeBerg mod at få bolden klemt fast i sin skadede hånd under skiftet mellem center og quarterback. Kansas City vandt disse kampe for at opnå deres anden deltagelse i slutspillet i over et årti, hvor DeBerg afsluttede 44 ud af 59 afleveringer for 527 yards med to touchdowns og ingen interceptions. I et 17-16 nederlag til Miami Dolphins i AFC wild-card-kampen i 1990 gennemførte han 17 ud af 30 afleveringsforsøg for 269 yards med et touchdown og en interception.

1992-1993: Anden periode med Tampa Bay og Miami DolphinsRediger

DeBerg sluttede sig igen til Buccaneers og spillede med dem i 1992 Tampa Bay Buccaneers. I 1993, efter tre kampe med Tampa Bay, skar Buccaneers DeBerg, hvilket fik ham til at tro, at hans karriere var slut. Kort efter fik han dog kontrakt med Miami Dolphins. I løbet af sæsonen forlod han en Dolphins-kamp mod New York Giants blødende efter et hjelmslag på hagen, men vendte tilbage til kampen efter pausen. Tidligere i sæsonen startede DeBerg i stedet for Dan Marino i Thanksgiving-kampen, hvor Leon Letts brøler resulterede i en Dolphins-sejr. Han trak sig tilbage efter 1993-sæsonen.

1998: DeBerg vendte tilbage til NFL i 1998 i en alder af 44 år og sluttede sig igen til cheftræner Dan Reeves som backup hos Atlanta Falcons. Den 25. oktober, da Chris Chandler var ude af stand til at spille, blev Deberg den tredjeældste quarterback til at spille i en NFL-kamp, da han førte Falcons mod New York Jets. I et nederlag på 28-3 kastede han 9 ud af 20 for 117 yards og en interception, inden han blev taget ud til fordel for Tony Graziani. Deberg var den ældste spiller på en Super Bowl-liste (45 år og 12 dage), da Falcons deltog i Super Bowl XXXIII, selv om han ikke spillede.

Den 5. februar 2010 blev DeBerg optaget i Rebel Hall of Fame på Savanna High School for sine præstationer som startende quarterback på college og i NFL. Indlemmelsen blev afholdt i halvlegen ved en drengebasketballkamp for drenge på Savanna High School.