Abstract

Og selv om hypercalcæmi er en kendt metabolisk komplikation ved sarkoidose, er det sjældent en præsentationsmanifestation. Langvarig hypercalcæmi og hypercalciuri kan forårsage nefrocalcinose og kronisk nyresvigt. Selv om akut nyresvigt er beskrevet, er det også en sjælden forekomst hos patienter med sarkoidose. Vi beskriver to patienter med sarkoidose, som præsenterede sig med alvorlig hypercalcæmi og forværring af nyrefunktionen. Parathyreoideahormonniveauerne blev undertrykt på passende vis. Dette førte til en omfattende søgning efter årsagen til hypercalcæmi. Endelig blev der efter en lymfeknudebiopsi i begge tilfælde stillet diagnosen sarkoidose, hypercalcæmi forsvandt, og nyrefunktionen blev forbedret i begge tilfælde efter indgivelse af prednison.

1. Introduktion

Og selv om hypercalcæmi er en kendt metabolisk komplikation ved sarkoidose, er det sjældent en præsentationsmanifestation. Hypercalciuri er den mest almindelige defekt i calciummetabolismen med en prævalens på 50-62% . Selv om der er rapporteret om hypercalcæmi hos 11 % og nyrekalk hos 10 % af patienter med sarkoidose , er klinisk signifikant hypercalcæmi mindre hyppig og er generelt asymptomatisk og forekommer hos mindre end 5 % af patienterne . Vedvarende ubehandlet hypercalcæmi og hypercalciuri kan føre til nefrocalcinose, nyrekalkuli og nyresvigt . Vi rapporterer to tilfælde af sarkoidose, hvor den indledende præsentation var markant forhøjede serumkalciumniveauer og akut nyresvigt, hvilket udgjorde en diagnostisk udfordring.

2. Tilfælde 1

En 56-årig kaukasisk mand blev indlagt tre gange på hospitalet i løbet af 3 måneder for tilbagevendende mavesmerter. Han beskrev det som en intermitterende krampende smerte, lokaliseret i epigastriet, med en vis udstråling til venstre nedre kvadrant. Han oplevede også intermitterende kvalme, opkastning og vandig diarré. Smerterne blev forværret ved at ligge i rygstilling og blev bedre ved at sidde oprejst. Han nægtede at have feber, kulderystelser eller andre tilknyttede symptomer. Han bemærkede også overdreven tørst og øget vandladning, men benægtede dysuri eller hæmaturi. Det blev konstateret, at han havde persisterende hypercalcæmi og nyreinsufficiens (se tabel 1). En gennemgang af hans journal afslørede, at han havde været indlagt på hospitalet to gange i løbet af de foregående to måneder med lignende symptomatologi. Hver gang blev det konstateret, at han havde hypercalcæmi (serumkalcium 13,3 og 13,5 mg/dL, henholdsvis) og akut nyreinsufficiens (BUN 44 mg/dL og kreatinin 2,1 mg/dL). Serum- og urinproteinelektroforese var negativ. 1,25-dihydroxyvitamin D-niveauet var 69 ng/mL (referenceinterval 22-67 ng/mL), og et samtidig opnået PTH-niveau var 6,9 pg/mL (referenceinterval 14-72 pg/mL). Hans sygehistorie var kun signifikant for nefrolithiasis. Han tog ikke regelmæssigt nogen medicin. Fysisk undersøgelse afslørede et blodtryk på 129/80 mmHg, hjertefrekvens 80/min regelmæssig. Han var febril og syntes ikke at være i akut nød. Hans kardiopulmonale undersøgelse var ubeskrivelig. Abdominalundersøgelsen afslørede let ømhed i epigastriumområdet og venstre nedre kvadrant uden tegn på vagtsomhed eller stivhed. Tarmlydene var aktive. Akut abdominal røntgenundersøgelse viste ingen akutte processer. Laboratorieundersøgelsen viste normal CBC- og urinanalyse. Peak serumkalcium var 13,5 mg/dL (referenceinterval 8-10 mg/dL), og ioniseret calcium var forhøjet til 1,68 mmol/L (referenceinterval 1,10-1,30 mmol/L). Serumkreatininniveauet var 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). 1,25-dihydroxyvitamin D-niveauerne var forhøjede, og parathyroidhormon (PTH)-niveauerne var behørigt undertrykt (se tabel 1). Serumniveauet af angiotensinkonverterende enzym var forhøjet til 98 enheder/L (referenceinterval 8-52 enheder/L). Han blev behandlet med intravenøs væskehydrering og loopdiuretikum, mens ætiologien for hypercalcæmi blev søgt, herunder en omfattende undersøgelse for okkult malignitet og granulomatøse sygdomme. Røntgen af thorax var normalt. Der blev foretaget CT-scanninger af bryst, abdomen og bækken. Knoglescanning var ubeskrivelig. CT Chest afslørede en subtil mediastinal adenopati (figur 1), og efterfølgende biopsi (figur 2(a) og 2(b)) bekræftede diagnosen sarkoidose. Kortikosteroidbehandling blev indledt, og hypercalcæmien forsvandt til sidst, og nyrefunktionen blev også forbedret (BUN 32, kreatinin 1,8 mg/dL).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 2

(a) Lymfeknudebiopsi (lav effekt). (b) Lymfeknudebiopsi (høj effekt).

3. Tilfælde 2

En 59-årig kaukasisk kvinde blev tilfældigt noteret for hypercalcæmi og forhøjet blodtryk under rutinemæssig screening af ambulante laboratorier. Hun oplyste, at hun havde haft det godt. Hun nægtede at have haft træthed, kvalme, anoreksi, forstoppelse, muskelømhed eller ændringer i sensorium. Hun klagede ikke over polyuri eller polydipsi. Hun erklærede dog, at hun drak 32 til 44 ounces vand i løbet af dagen som en vane. Hun havde ufrivilligt tabt sig 25 pund inden for de sidste seks måneder. Hun havde en fjern historie med nefrolithiasis i 1960 og lejlighedsvise bilaterale hoftesmerter. Hun angav også en historie om fjernelse af en hudlæsion på næsen, som blev rapporteret som “godartet”. Hun nægtede at tage vitaminer eller andre urtetilskud. Der var ingen familiehistorie om endokrine lidelser. Hun havde ingen historie med tobaksrygning, alkoholforbrug eller brug af ulovlige stoffer. Hun havde ikke taget nogen medicin. Den fysiske undersøgelse afslørede et forhøjet blodtryk på 210/98 mmHg, som faldt væsentligt til 146/86 med behandling. Oral temperatur var 99,4 F (37,4 °C); pulsen havde en regelmæssig rytme med en hastighed på 80 bpm. Hun var vågen, orienteret og syntes ikke at være i akut nød. Hendes lunger var klare ved auskultation med normal åndedrætsindsats. Der blev hørt en grad 2/6 systolisk ejektionsbrummen over venstre sternalgrænse. Abdomen var blødt og ikke ømt ved palpation. Muskelstyrken var normal og symmetrisk i alle ekstremiteter. Hun havde normokrom normocytær anæmi med en hæmoglobinværdi på 9,9 g/dL. Serumkalciumniveauet blev konstateret vedvarende forhøjet over en periode på 6 måneder med et maksimumsniveau på 14,0 mg/dL (interval fra 11,4 til 14,0 mg/dL). Nyrernes funktion var nedsat med et topværdien af serumkreatinin på 2,4 mg/dL (interval 1,7-2,4 mg/dL). BUN varierede fra 26 til 32 mg/dL. 24 timers urinkalcium var forhøjet med 448 mg og 587 mg målt ved to forskellige lejligheder (referenceområde 100-300 mg/ 24 timer). Serumfosfat- og 25 hydroxyvitamin D-niveauerne var inden for de normale grænser (se tabel 1). PTH-niveauet var behørigt undertrykt, og PTH-relateret peptid (PTHrP) var forhøjet. Der var mistanke om en okkult malignitet. Angiotensin-konverterende enzym (ACE) var forhøjet (se tabel 1). Røntgenbilleder af bryst og rygsøjle var negative, ligesom mammografi, knoglemarvsbiopsi og knoglescanning var negative. En omfattende evaluering afslørede ikke malignitet. CT-scanning af brystet blev udført som led i en malignitetsundersøgelse, og den viste borderline mediastinal adenopati i det paraaortiske og pretracheale område og subcarinal region (figur 3). Biopsi af lymfeknuderne bekræftede diagnosen sarkoidose (figur 4(a) og 4(b)). Ved steroidbehandling forsvandt hyperkalcæmien (Ca = 9,2 mg/dL), og nyrefunktionen blev også forbedret (BUN 21,3 mg/dL, kreatinin 0,8 mg/dL).

Figur 3

CT Chest viser mediastinal lymfadenopati.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 4

(a) Lymfeknudebiopsi, der viser noncaseating granulomatøs forandring (lav styrke). (b) Lymfeknudebiopsi, der viser noncaseating granulomatøs forandring (høj effekt).

4. Diskussion

Hypercalcæmi er en almindelig klinisk enhed, som man støder på i dag på grund af den rutinemæssige flerkanalkemiske screening. Den hyppigste årsag til hypercalcæmi i ambulatoriet er primær hyperparathyroidisme, mens malignitet er den hyppigste årsag til hypercalcæmi hos indlagte patienter. Andre årsager til hypercalcæmi, herunder sarkoidose, er relativt ualmindelige. Begge vores patienter præsenterede sig med markant forhøjede serumkalciumniveauer (13,5 og 13,3 mg/dL), og der var ingen andre kliniske indicier, der tydede på sarkoidose som diagnose. Begge patienter havde behørigt undertrykte PTH-niveauer, hvilket tyder på, at årsagen til hypercalcæmi ikke var parathyreoideahormonafhængig. Patient 2 havde også et forhøjet PTHrP-niveau, hvilket tydede på en øget sandsynlighed for malignitet. Begge patienter gennemgik en omfattende, men forgæves efterforskning for malignitet.

Sarkoidose er en idiopatisk, multisystemisk og granulomatøs sygdom. Den rammer mennesker af alle racer og etniske grupper i alle aldre. Dens højeste forekomst er mellem 20 og 39 år. Incidensen blandt afroamerikanere er ca. tre gange så høj som blandt hvide amerikanere og har tendens til at opstå senere i livet.

Den grundlæggende abnormitet ved sarkoidose indebærer dannelse af immungranulomer i forskellige organer. Lungen og de intrathorakale lymfeknuder er de vigtigste organsystemer, der er involveret, men alle organer kan være påvirket . De hyppige ekstrathorakale involveringssteder omfatter perifere lymfeknuder, øjne, hud og lever, som hver især findes i ca. 10-25% af tilfældene . Sarkoidose viser sig almindeligvis ved de abnormiteter, der påvises på et røntgenbillede af brystet (8-60 %), men præsentationen kan variere afhængigt af flere faktorer såsom alder, køn, race, sygdommens varighed og de steder, hvor sygdommen er involveret. Den europæiske befolkning er mere tilbøjelig til at præsentere sig asymptomatisk eller med erythema nodosum, mens symptomatiske og multiviscerale præsentationer er almindelige hos afroamerikanere. De første symptomer ved præsentationen omfatter respiratoriske symptomer i 30 % af tilfældene, konstitutionelle symptomer såsom træthed (27 %), vægttab (28 %), feber (10-27 %) og erythema nodosum (3-44 %) . Lofgrens syndrom er en akut form for sygdom, der består af arthritis, erythema nodosum og bilateral hilær adenopati (9-34%) og præsenterer sig forskelligt hos mænd og kvinder .

Som nævnt ovenfor, selv om hypercalcæmi forekommer i ca. 11% af tilfældene af sarkoidose , er klinisk signifikant hypercalcæmi mindre almindelig , og vi mener endnu sjældnere som det præsenterende træk. Vi var imidlertid ikke i stand til at fastslå, hvor ofte det er det præsenterende symptom. Selv om akut nyresvigt er blevet beskrevet som det fremtrædende træk ved sarkoidose, er det stadig sjældent forekommende.

Mekanismen for hypercalcæmi ved sarkoidose er ikke helt forstået. Normalt spiller niveauet af D-vitamin og dets aktive metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D en vigtig rolle i opretholdelsen af serum CA++-niveauet.

Vitamin D stammer enten fra endogen produktion af D-vitamin i huden eller ved indtagelse af D-vitamin. D-vitamin hydroxyleres til 25-hydroxyvitamin D i leveren, som efterfølgende omdannes til 1,25-dihydroxy D i de proximale nyretubuli af enzymet 1, α-hydroxylase. Dette enzym reguleres nøje af parathyreoideahormon (PTH), serumkalcium- og fosforniveauerne .

I 1939 rapporterede Harrell og Fisher om forekomsten af hypercalcæmi hos 6 ud af 11 patienter med sarkoidose . Ved efterfølgende undersøgelser, i 1979, var Papapoulos et al. og Bell et al. blandt de første til at erkende, at niveauerne af 1,25-dihydroxyvitamin D er forhøjede hos patienter med sarkoidose . De høje niveauer af 1,25-dihydroxyvitamin D er den sandsynlige årsag til hypercalcæmi, men overproduktion af knogleresorberende cytokiner og PTHrP kan også spille en rolle . Niveauet af PTHrP var forhøjet hos en af vores patienter, men i tilfælde 1 var det normalt. Zeimer et al. beskrev to tilfælde af sarkoidose med hypercalcæmi og forhøjet PTHrP. De påviste også i en arkivundersøgelse af 20 lymfeknudebiopsier med den patologiske diagnose sarkoidose, hvor immunhistokemisk analyse påviste PTHrP i makrofager med granulomata i 17 ud af 20 biopsier (85%) . Den renale 1, α-hydroxylase aktiveres af PTH og undertrykkes af 1,25-dihydroxyvitamin D . Makrofagenzymet påvirkes ikke af nogen af disse faktorer. I stedet er en af dets vigtigste trofiske aktivatorer cytokin interferon gamma . Manglende feedback som svar på øgede niveauer af 1,25-dihydroxyvitamin D fører til en øget calciumabsorption i tyndtarmen og et overskud af knogleresorption hos patienter med sarkoidose, hvilket fører til hypercalcæmi.

Diagnosen af sarkoidose kan være undvigende, især i atypiske populationer, på grund af variationen i præsentationen af de involverede organer. Hypercalcæmi kan være et fingerpeg om diagnosen, især i tilfælde uden lungesymptomer eller fund på røntgenbilleder af brystet. Sarkoidose bør overvejes hos patienter med hypercalcæmi, lave PTH-niveauer og forhøjede calcitriolniveauer. Som nævnt ovenfor kan langvarig hypercalcæmi og hypercalciurium forårsage nefrocalcinose og nyresvigt . Selv om alvorlig hypercalcæmi er sjælden i sarkoidose , kan patienterne præsentere med alvorlig hypercalcæmi, der er forbundet med nyresvigt, som det var tilfældet hos vores patienter.

Behandling af hypercalcæmi som følge af sarkoidose ligger uden for rammerne af denne artikel. Den er imidlertid blevet gennemgået af Conron et al. og Sharma og er kun kort omtalt her. Terapeutiske muligheder omfatter rehydrering, et loopdiuretikum for at fremme calciumsekretionen og kortikosteroider . Kortikosteroider har været førstevalgsterapi til behandling af hypercalcæmi i forbindelse med sarkoidose på grund af deres effektivitet til hurtigt at korrigere hypercalcæmi.

Prednison i 20 til 40 mg/dag er det foretrukne lægemiddel til at reducere den endogene produktion af 1,25-dihydroxyvitamin D. Indsættelse af steroider medfører et relativt hurtigt fald i cirkulerende 1,25-dihydroxyvitamin D og serumcalciumniveauer i løbet af 3 til 5 dage . Patienter med asymptomatisk mild hypercalcæmi bør rådes til at undgå soleksponering og D-vitaminrig kost og opretholde en hydrering på mere end 2 liter om dagen. Rollen af at undgå mejeriprodukter og kalciumfattig kost er kontroversiel, da der er ringe dokumentation for, at det påvirker kalciumbalancen .

Ketoconazol er et alternativ til patienter, hvor steroidbrug er kontraindiceret. Det hæmmer de cytokrom P450-relaterede enzymsystemer, der er involveret i steroid-syntese, herunder 25(OH) D3-1a-hydroxylase . Hydroxychloroquin forårsager også lignende virkninger og kan anvendes til patienter, der ikke kan tåle ketoconazol, eller som udvikler unormale leverfunktionstest . Methotrexat og azathioprin kan også bidrage til at kontrollere hypercalcæmi ved at reducere granulomdannelsen .

5. Konklusion

Vi rapporterer om to patienter med sarkoidose, hvor alvorlig hypercalcæmi i forbindelse med akut nyresvigt var det usædvanlige præsentationsmoment. Det var først efter omfattende undersøgelser, at diagnosen sarkoidose blev bekræftet. Sarkoidose uden lungesymptomer kan udgøre en diagnostisk udfordring, men bør mistænkes hos patienter med ikke-parathyroidafhængig hypercalcæmi. Rettidig anerkendelse og passende behandling af hypercalcæmi sekundær til sarkoidose bør forhindre udvikling af nefrocalcinose og nyresvigt.

Anerkendelser

Forfatterne takker Jinie Shirey for udarbejdelse af denne artikel og James Richard, DO for hans hjælp med patologimaterialet.