Abstract
Behandlingsmetoderne for primær gastrisk diffust stort B-cellet lymfom (PG-DLBCL) har ændret sig betydeligt i løbet af de seneste årtier. Der er imidlertid kun rapporteret begrænsede oplysninger om tendenserne i det kliniske resultat for PG-DLBCL-patienter. Her gennemførte vi en retrospektiv analyse ved hjælp af Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) databasen for at sammenligne overlevelsestendenserne for PG-DLBCL-patienter fra 1973 til 2014. Patienterne blev inddelt i 2 epoker baseret på diagnoseåret i forhold til immunterapi med anti-CD20-antistoffet rituximab, der blev godkendt i 1997 og blev et udbredt lægemiddel i 2000. Der var en betydelig forbedring af overlevelsen blandt PG-DLBCL-patienter diagnosticeret i 2001-2014-æraen () sammenlignet med patienter diagnosticeret i 1973-2000-æraen (), med en samlet 5-års overlevelse på henholdsvis 53 % og 47 % (). Multivariabel analyse viste, at 2001-2014-æraen (HR = 0,892, ) var forbundet med lavere dødelighed, og at patienter af ældre alder, sort race, avanceret stadium og mandligt køn var forbundet med dårlig prognose. Selv om resultatet af PG-DLBCL er blevet væsentligt forbedret over tid, er der behov for mere effektive behandlinger til ældre patienter for yderligere at forbedre deres overlevelse.
1. Introduktion
Primære gastriske diffuse store B-celle lymfomer (PG-DLBCL) er de mest almindelige extranodale non-Hodgkin lymfomer (NHL’er) . Patienter med denne type lymfom har tendens til at præsentere på begrænset stadium og har en relativ gunstig prognose . Tidlige undersøgelser favoriserede radikal gastrektomi som den første mulighed i behandlingen af PG-DLBCL, da den spiller en rolle i forbindelse med diagnosticering, stadieinddeling og behandling af denne sygdom . Men med de seneste fremskridt inden for diagnostisk teknik, tilgængeligheden af mere aggressive kemoterapieregimer og bekymringen for de komplikationer, som maveresektion medfører, er kirurgi blevet erstattet af kemoterapi og strålebehandling i behandlingen af PG-DLBCL. Flere forskere har endda foreslået, at kirurgi bør udelades, da de fandt, at den samlede overlevelse (OS) i den ikke-kirurgiske gruppe ikke var ringere end i den kirurgiske gruppe . Deres observationer tyder på, at kemoterapi i kombination med eller uden stråling kan være at foretrække.
Det anti-CD20-antistof rituximab blev afprøvet til behandling af B-celle lymfomer i slutningen af 1990’erne og godkendt af FDA i november 1997. Tilføjelsen af rituximab til kemoterapieregimer som CHOP har forbedret resultatet for mange subtyper af B-celle NHL-patienter og har givet 10-30 % overlevelsesfordele. Det er imidlertid uklart, om rituximab kan forbedre OS for PG-DLBCL-patienter, da de kontroversielle resultater fra forskellige enkeltinstitutionsundersøgelser.
Selv om der er sket betydelige ændringer i PG-DLBCL-behandlingsstrategier, herunder en reduktion af kirurgi, tilgængelighed af mere intensive kemoterapiregimer og anvendelse af rituximab, i de seneste to årtier, er virkningen af disse ændringer på patienternes overlevelse endnu ikke blevet belyst. Ved hjælp af Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) databasen havde denne undersøgelse til formål at sammenligne ændringerne i det kliniske resultat af PG-DLBCL i løbet af de seneste to epoker (1973-2000 og 2001-2014) i USA, at identificere hvilken undergruppe med hensyn til køn, race, stadium og alder, der kunne være mest påvirket, og at evaluere forskellen i resultatet rapporteret i den offentliggjorte litteratur i forhold til resultaterne fra denne undersøgelse.
2. Metoder
2.1. Datakilde
Datakilden til denne undersøgelse var fra databasen Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) fra det nationale kræftinstitut i USA. SEER er et program, der indsamler og offentliggør data om kræftforekomst, behandling og overlevelse fra befolkningsbaserede kræftregistre, der repræsenterer ca. 28% af den amerikanske befolkning . De 18 registre i SEER-18 omfatter ca. 25 % af den hvide befolkning, 26 % af den sorte befolkning, 38 % af den latinamerikanske befolkning, 44 % af indianerne og Alaskas befolkning (A/PI), 50 % af asiaterne og 67 % af hawaiianerne/havsøboerne . Disse 18 SEER-registre omfatter Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Georgia i landdistrikterne, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, Alaska Native Tumor Registry, Louisiana og Utah.
2.2. Undersøgelseskohorte
SEER-databasen anvender den tredje udgave af den internationale klassifikation af sygdomme for onkologi (ICD-O-3) til at klassificere kræft histologi og topografi. Patienter med PG-DLBCL i denne undersøgelse blev identificeret ved hjælp af ICD-O-3-koder for histologi (9680 diffust stort B-cellet lymfom , NOS og 9684, malig. lymfom, stort B, diffust og immunoblastisk) og anatomisk placeret i maven (ICD-O-3-topografikode: C16).
For denne undersøgelse inkluderede vi patienter med PG-DLBCL diagnosticeret mellem 1973 og 2014. Vi udtrak direkte PG-DLBCL-informationer, herunder diagnoseår, alder ved diagnose, race/etnicitet, klinisk stadium, køn, rettet kirurgi, stråleomkodning, overlevelsestid og vitalstatus ved hjælp af SEER∗Stat-softwaren. Patienterne blev inddelt i to tidsaldersgrupper baseret på diagnoseår, 1973-2000 eller 2001-2014. Den nyere æra forventedes at afspejle den reducerede brug af kirurgi, anvendelsen af langt mere intense kemoterapieregimer, tilgængeligheden af rituximab og fremskridt inden for understøttende behandling. Æraens indvirkning på overlevelsen blev yderligere stratificeret efter alder (<60 år og ≥60 år), race (hvid, sort og andet), køn (mænd og kvinder) og sygdomsstadie (begrænset, Ann Arbor I og II, avanceret og Ann Arbor III og IV). Da oplysningerne om stadium først var tilgængelige efter 1983 for DLBCL, er tidsalderens indvirkning på overlevelsen baseret på stadium derfor begrænset til 2 tidsperioder: 1983-2000 og 2001-2014. Variablerne æra for diagnosen, alder, race, stadium og køn blev underkastet både univariate og multivariate analyser for at vurdere deres prognostiske værdi for overlevelsen. Kun de tilfælde med kendte oplysninger om race og stadium blev medtaget i den multivariate analyse.
2.3. Statistisk analyse
Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SEER∗Stat 8.3.5 og Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 software (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kaplan-Meier-overlevelseskurver blev tegnet, og log-rank-test blev anvendt til at sammenligne overlevelsesforskellen. Multivariat analyse ved hjælp af Cox proportional hazard-modeller blev anvendt til at bestemme virkningen af diagnosetidspunktet, race, alder, køn og sygdomsstadie på overlevelsen. En værdi < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant f.
3. Resultater
3.1. Patientkarakteristika og behandlingstendenser
Fra 1973 til 2014 blev der i alt registreret 7051 PG-DLBCL-patienter i SEER-databasen. Af disse blev 2865 tilfælde diagnosticeret i perioden 1973-2000 og 4186 tilfælde diagnosticeret i perioden 2001-2014. Patientkarakteristika for de to epoker er vist i tabel 1. De PG-DLBCL-tilfælde, der blev analyseret i denne undersøgelse, indeholdt 3944 (55,9 %) mænd og 3107 (44,1 %) kvinder. Størstedelen af patienterne (5692, 80,7 %) var hvide, 528 (7,5 %) var sorte, og 793 (11,2 %) var af anden race. Oplysninger om stadieinddeling var kun tilgængelige for patienter diagnosticeret efter 1983. Blandt patienter med kendt sygdomsstadie var 4184 tilfælde (59,3 %) i et tidligt stadie (defineret som Ann Arbor-stadie I og II) og 1962 tilfælde (27,8 %) i et avanceret stadie (defineret som Ann Arbor-stadie III og IV) PG-DLBCL.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Analysen omfatter ikke ukendte eller manglende værdier.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analyse af de patientbehandlingsoplysninger, der er tilgængelige i SEER-databasen, afslørede mærkbare ændringer i behandlingsstrategierne for PG-DLBCL i de seneste årtier. Anvendelsen af kirurgi er faldet fra70,3 % i perioden 1973-1980 til under 10 % i perioden 2011-2014, mens stråleterapi er faldet fra 36,4 % i perioden 1973-1980 til under 20 % i perioden 2011-2014 (figur 1). Kombinationen af kemoterapi og immunterapi er blevet den almindelige behandling af PG-DLBCL i de seneste år.
(a)
(b)
(a)
(b)
3.2. Kliniske resultater
Den samlede 5-års overlevelse (OS) for hele PG-DLBCL-populationen var 51 %. Som det fremgår af figur 2, var 5-års OS for patienter diagnosticeret i 2001-2014-æraen 53 %, hvilket er en betydelig forbedring i forhold til 1973-2000-æraen (47 %, ).
Alderen synes at have en stor indflydelse på patientoverlevelsen uanset æraen. Forbedringer i overlevelsesrater på tværs af de to æraer blev kun observeret hos patienter under 60 år, hvor 5-års OS blev forbedret fra 56 % til 68 % (Figur 3(a)). Der blev ikke observeret nogen forbedring af den samlede overlevelse hos patienter på 60 år og derover (Figur 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Vurdering af patientoverlevelsen afslørede en tendens til forbedring på tværs af alle racer i 2001-2014-æraen (Figur 4), selv om en sådan forbedring i nogle racegrupper ikke nåede statistisk signifikans på grund af et lille antal tilfælde. De samlede resultater for patienter af sort race var fortsat relativt dårlige sammenlignet med andre racer, selv i den seneste æra. Der blev observeret en forbedring af overlevelsen hos mandlige patienter med sygdomme i begrænset og fremskredent stadie (figur 5). Stadium er fortsat uløseligt forbundet med overlevelsen, selv i den seneste tidsalder. Personer med sygdom i et begrænset stadium havde en lavere risiko for at dø end patienter med et avanceret stadium. Det er interessant, at forbedringen i den samlede overlevelse hovedsageligt blev observeret hos mandlige patienter (figur 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Univariate og multivariabel analyse
Univariate analyse identificerede, at sygdom diagnosticeret i den nyere æra (2001-2014), yngre alder og begrænset stadium var forbundet med bedre overlevelse, og sort race var forbundet med dårlig overlevelse (tabel 2). Ved multivariat Cox-regression (tabel 2) havde patienter diagnosticeret i den nyere æra lavere risiko for død sammenlignet med patienter diagnosticeret i den tidligere æra (2001-2014 æra versus 1973-2000 æra: HR = 0,892 (0,836 til 0,952)). Patienter ældre end 60 år, sort race, avanceret stadium og mænd var forbundet med dårligere OS (tabel 2). Disse resultater var i overensstemmelse med resultaterne af den univariate analyse.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
Behandlingsmodaliteterne for PG-DLBCL er skiftet fra kirurgi som en hovedhjørnesten i behandlingen til en mere konservativ tilgang ved hjælp af systemisk immunokemoterapi med eller uden strålebehandling i de seneste årtier . Effektiviteten af den nuværende gastric conservation terapeutiske tilgang er lig med eller overlegen i forhold til gastric resektion. I denne befolkningsbaserede undersøgelse rapporterede vi for første gang, at på tværs af de to epoker er den samlede 5-års overlevelse forbedret fra 47 % i 1973-2000-æraen til 53 % i 2001-2014-æraen for hele populationen af PG-DLBCL-patienter registreret i SEER-databasen. Denne forbedring var mest signifikant hos de hvide, yngre og mandlige patienter.
Forbedringen i OS hos PG-DLBCL-patienter kan tilskrives de nye behandlingsmetoder og forbedret understøttende behandling. Det ikke-randomiserede forsøg fra den tyske Multicenter Study Group viste, at 5-års overlevelsesraten var sammenlignelig mellem den ikke-kirurgiske gruppe og operationsgruppen hos patienter med extranodal DLBCL . Som sådan anbefales gastrektomi for PG-DLBCL ikke, undtagen i nødstilfælde som f.eks. alvorlig blødning eller perforation. I øjeblikket accepteres strålekonsolidering efterfulgt af kemoterapi med eller uden rituximab til sygdom i tidligt stadie og systemisk af de fleste klinikere. Tilføjelse af rituximab til kemoterapi som CHOP er blevet bekræftet som en betydelig forbedring af den samlede overlevelse hos patienter med aggressiv B-cellet NHL . Det er imidlertid fortsat kontroversielt, om behandlingen med rituximab kan give en overlevelsesfordel i PG-DLBCL. Olszewski et al. rapporterede, at tilføjelse af rituximab til CHOP kunne forbedre overlevelsen for ældre patienter med extranodal DLBCL og reducere lymfomrelateret død for DLBCL i mave-tarmkanalen . Sohn et al. fandt imidlertid, at tilføjelse af rituximab ikke havde nogen indvirkning på resultaterne for patienter med PG-DLBCL . Jang et al. rapporterede også, at tilføjelse af rituximab til CHOP-regimen ikke giver nogen fordel hos patienter med primær extranodal DLBCL, selv om de specifikke extranodale steder ikke blev specificeret .
Et vigtigt resultat i vores undersøgelse er den betydelige forbedring af overlevelsen hos patienter under 60 år. Den mest sandsynlige årsag er, at unge patienter har bedre mulighed for at modtage intensiv kemoterapi og ny lægemiddelbehandling. De samlede resultater for patienter under 60 år er dog fortsat utilfredsstillende. Selv i den nyere tidsalder var den samlede 5-års overlevelse kun 68 %. Desværre var resultaterne for patienter på 60 år og derover langt ringere, med kun 42 % overlevelse 5 år efter diagnosen i perioden 2001-2014.
Raceforskelle hos patienter med DLBCL er tidligere blevet rapporteret . Vores undersøgelse viste dårligere resultater hos patienter af den sorte race sammenlignet med hvide og andre racer. De mulige forklaringer kunne være, at sorte patienter med DLBCL var mere tilbøjelige til at præsentere ugunstige prognostiske faktorer ved diagnosen: sygdom i fremskredent stadie, B-symptomer og extranodale steder . Lavere behandlingsrate og forsinket behandlingsstart kunne også bidrage til det dårlige kliniske resultat .
Med hensyn til køn viste mandlige patienter en betydelig forbedring af overlevelsen. Den underliggende mekanisme var stort set ukendt. En mulig forklaring kunne være livsstilsændringer som f.eks. rygestop.
Stage er en uafhængig prognostisk faktor for DLBCL. Det er imidlertid værd at bemærke, at den samlede 5-årsoverlevelse i SEER-databasen kun var ca. 56 % for patienter i tidligt stadie i den seneste æra, hvilket er lavere end det, der er rapporteret i kliniske forsøg i enkeltinstitutionsundersøgelser. I Southwest Oncology Groups (SWOG) randomiserede fase III-undersøgelse var 5-årsoverlevelsen 82 % for patienter i tidligt stadie, der blev behandlet med 3 cyklusser CHOP i kombination med RT, og 72 % for patienter, der fik 8 cyklusser CHOP . En japansk fase II-undersøgelse, der evaluerede ikke-kirurgisk behandling af PG-DLBCL i tidligt stadie, viste en 2-årig overlevelse på 94 % . I rituximab-æraen rapporterede Tanaka et al. en 3-års OS på 90% for patienter med lokaliseret sygdom og 64% for patienter med fremskredent stadium . De mulige faktorer, der bidrager til uoverensstemmelsen mellem resultaterne af SEER-analyser og undersøgelser på enkeltinstitutioner, omfatter de iboende mangler, der er forbundet med SEER-analyser. Oplysninger om specifikke behandlingsregimer og behandlingsforløb er ikke tilgængelige i SEER-databasen. Dette gør det vanskeligt at fastslå, hvor stor en andel af PG-DLBCL-patienterne der rent faktisk har modtaget rituximab og andre kemoterapieregimer. Manglen på centraliseret patologisk gennemgang og centraliseret gennemgang af billeddannelse kunne føre til en ensartet patologisk diagnose og stadieinddeling af patienter i forskellige registre i SEER-18. Disse begrænsninger bidrager sandsynligvis til den ovenfor beskrevne uoverensstemmelse.
Den SEER-data med over 7000 tilfælde af PG-DLBCL-patienter viser ikke desto mindre, at stadium og alder fortsat er stærke prognostiske faktorer. Der er stadig forskelle mellem racerne i udfaldet. Selv om der blev observeret en forbedring i overlevelsen på tværs af de to epoker, havde ældre patienter stadig en dårlig prognose. På trods af den betydelige forbedring af overlevelsen i den seneste tidsalder er den samlede overlevelse fortsat utilfredsstillende for PG-DLBCL-patienter. Der er behov for mere effektive terapeutiske tilgange for yderligere at forbedre det kliniske resultat for PG-DLBCL-patienter.
Datatilgængelighed
Datasættene, der blev analyseret i den aktuelle undersøgelse, er tilgængelige i SEER-repositoriet og kan fås fra: https://seer.cancer.gov.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.
Autors bidrag
Pan-pan Liu og Yi Xia har bidraget ligeligt til dette arbejde.
Anerkendelser
Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Videnskabs- og teknologiprogrammet i Guangzhou, Kina (nr. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (nr. 81502573 og 81600154), og Young Teacher Fund of Sun Yat-sen University (nr. 16ykpy20).