INDLEDNING
Trimethylaminuri eller syndromet med fiskelugt er en sjælden metabolopati, der er karakteriseret ved en defekt i leverenzymsystemet flavinmonooxygenase 3 (FMO3). Hos raske personer reoxiderer leverenzymet trimethylamin (TMA) til den lugtfri forbindelse trimethylamin-N-oxid (TMANO).
Den massive udskillelse af TMA i urin, sved, udåndingsluft og andre kropssekretioner er ikke giftig, men giver en intens fiskelugt. De kliniske konsekvenser af denne tilstand er af psykosocial karakter og skyldes social afvisning af patienterne og den manglende forklaring på deres symptomer. Mange udvikler personlighedsforstyrrelser, besættelse af kropshygiejne, angstlidelser og alvorlige depressive syndromer1 . De første symptomer forekommer i barndommen, men sandsynligvis er medicinsk uvidenhed sammen med manglende viden hos patienten, som ofte er tilbageholdende med at konsultere, hovedårsagen til forsinkelsen af diagnosen.
Diagnosebekræftelse er enkel og udføres ved kvantificering af TMA og TMANO2 i urinen. Der findes i øjeblikket ingen ætiologisk behandling, men kontrolleret udelukkelse fra kosten af fødevarer, der er rige på cholin og TMANO, som er de vigtigste kostprækursorer for TMA, reducerer i høj grad symptomerne, og patienterne forbedrer deres livskvalitet betydeligt.
KLINISK CASE
En 30-årig kvinde, der siden barndommen havde lidt af kropslugt, som hun beskrev som værende lig med lugten af fisk. Dette symptom blev forværret ved indtagelse af havfisk, æg og bælgfrugter. Han havde konsulteret flere gange uden at få svar på sit problem. Da hun kom til vores center, havde hun undersøgt på internettet og var klar over, at denne lidelse fandtes. Patienten havde ingen personlig historie af interesse. Fysisk undersøgelse var normal, og lever- og nyresygdomme blev udelukket.
Med klinisk mistanke om et tilfælde af primær trimethylaminuri kontaktede vi laboratoriet for pædiatri og neurologi ved Radboud-universitetet i Nijmegen (Nederlandene), et referencecenter i Europa for trimethylaminuri, hvor der blev foretaget en biokemisk undersøgelse af urinen. Der blev indsendt to urinprøver før og 12 timer efter indtagelse af 300 mg frisk havfisk (overbelastningstest), og koncentrationen af TMA og TMANO blev kvantificeret ved hjælp af magnetisk resonansspektroskopi. TMA-koncentrationen i basalurinprøven var 30 |imol/mmol kreatinin (normalt:
μmol/mmol kreatinin) sammen med ikke påviselige TMANO-koncentrationer, hvilket er diagnostisk for trimethylaminuri. Efter fiskeoverbelastning blev der observeret en stigning i TMA til 260μmol/mmol kreatinin og TMANO til 210μmol/mmol kreatinin (tabel 1).
Resultater af den biokemiske undersøgelse
| TMA (mmol/mol kreatinin) | TMAO (mmol/mol kreatinin) | TMAO / TMA + TMAO % (oxidation %) | TMAO / TMA + TMAO % (oxidation %) | ||
| For indtagelse af fisk | 30 | 11 | 11 | 11 | 26 |
| Efter indtagelse af fisk | 260 | 260 | 210 | 44 |
TMA: trimethylamin; TMANO: trimethylamin-N-oxid. Referenceværdier før indtagelse af fisk: TMA
Efter biokemisk bekræftelse blev der anmodet om en genetisk undersøgelse, som viste en hidtil ubeskrevet mutation. Den kodende region af FMO3-genet blev analyseret ved denaturerende gradientelektroforese, og de fundne abnormiteter blev karakteriseret ved fluorescerende DNA-sekventering. Patienten viste sig at være homozygot for T307P-varianten (c.919A>C) i exon 7 af FMO3-genet.
I overensstemmelse med patientens præferencer blev der udarbejdet en kolinkontrolleret, normokalorisk diæt med et passende indtag af kulhydrater, fedtstoffer og proteiner med høj biologisk værdi (0,8 g/kg). Der blev tilsat et vitaminkompleks med et højt indhold af folinsyre og riboflavin. Hun blev revurderet efter 3 måneder med en klar forbedring af symptomerne.
DISCUSSION
Trimethylaminuri er et glimrende eksempel på, hvordan genetik kan interagere negativt med kost. Denne sjældne tilstand, der skyldes en defekt i TMA-metabolismen, blev først beskrevet af Humbert et al3 i 1970. TMA er en meget flygtig tertiær amin, som giver urin, sved og andre kropslige sekretioner en ubehagelig fiskelugt. TMA stammer fra tarmomsætningen af fødevarer, der er rige på cholin, lecithin, carnitin og TMANO. Under normale forhold undergår 95 % af TMA en N-oxidation i leveren, som formidles af enzymet FMO3, som omdanner det til TMANO, en lugtløs forbindelse, der udskilles i urinen4 (fig. 1). Selv om der anerkendes etniske variationer i enzymets oxidative kapacitet5, nedbryder patienter med trimethylaminuri ikke TMA til TMANO, og der sker en massiv udskillelse af uoxideret trimethylamin. FMO3-enzymet er også involveret i kvælstofmetabolisme og i afgiftning af andre endogene aminer, tyramin, nikotin og lægemidler som tricykliske antidepressiva og ranitidin4.
Origin og metabolisme af humant trimethylamin.
Den anslåede forekomst af denne tilstand er 1 tilfælde pr. 40.000 personer, da 1 % af den generelle befolkning kan være bærere af denne defekt4-6. Kun 3 tilfælde er blevet offentliggjort i Spanien7-9 (litteratursøgning udført uden begrænsning af startdatoen til januar 2009, med følgende termer på engelsk og spansk: “trimethylaminuria”, “trimethylamine”, “fish odour syndrome”, “flavinmonooxygenase 3”). I lyset af disse data er det klart en underdiagnosticeret lidelse.
Primær trimethylaminuri er en autosomal recessiv lidelse, som skyldes en mutation i FMO3-genet, der er placeret på den lange arm af kromosom 110,11. Genet er meget polymorft; der er beskrevet mindst 40 mutationer, alene eller i kombination, som er forbundet med højere eller lavere aktivitet af enzymet, hvilket gør det muligt for personer med sygdommen at udvikle mere eller mindre alvorlige former. De mest alvorlige tilfælde af trimethylaminuri har P153L- og E305X-mutationerne12.
Sekundære former for trimethylaminuri skyldes nyre- eller leverskader13,14. Desuden er der beskrevet forbigående former relateret til faktorer, der ændrer enzymets oxidative kapacitet: virusinfektioner, umodent oxidativt system (for tidligt fødte børn), enzymhæmmere, overskydende kostprækursorer af TMA4 (cholinberiget kost, nyre- eller leverproblemer, ændret tarmmikroflora, øget tarmabsorption) og hormonelle faktorer1,15 (episoder af trimethylaminuri under menstruation). Disse intermediære eller forbigående former forekommer normalt hos heterozygote individer6.
De kliniske konsekvenser er defineret i sygdommens omgangsnavn: “fishy smell syndrome”. De første symptomer på primær trimethylaminuri opstår i spædbarnsalderen ved indtagelse af fødevarer, der er rige på cholin og TMANO. Forældre fortæller ofte, at deres barn “ikke lugter som en baby”. Lugten forværres i situationer med overdreven svedproduktion som f.eks. ved feber og intens træning, under menstruation og ved brug af orale præventionsmidler15. Alle forfattere er enige om, at kropslugt har en ødelæggende indvirkning på patienternes personlige, sociale og arbejdsliv – mange udvikler tvangsmæssige hygiejnevaner for at skjule deres lugt – sammen med psykosociale forstyrrelser, angst, depressive syndromer og endda selvmordsforsøg1,16. Det vides ikke, om disse symptomer kan tilskrives den patologiske metabolisme af tyramin og andre neurotransmittere, som er substrater for FMO34-enzymet. Desuden er nedsat kvælstofmetabolisme forbundet med hypertension og øget kardiovaskulær risiko2.
I de fleste tilfælde forsinkes diagnosen med gennemsnitligt 10 år8 på grund af uvidenhed om sygdommen hos lægerne og fordi patienterne udskyder konsultationen af frygt for at blive beskyldt for dårlig hygiejne. Selv om det er en autosomal recessiv, ikke-kønsrelateret defekt, diagnosticeres den oftere hos kvinder, hvilket kan skyldes hormonelle faktorer, eller at kvinder tolererer symptomerne mindre godt. Differentialdiagnoser omfatter bakteriel vaginose, urinvejsinfektioner, dimethylglycinuri og lever- eller nyresygdom17.
Diagnostisk bekræftelse opnås ved biokemisk bestemmelse af TMANO/(TMA + TMANO)-forholdet i urinen2. Dette forhold er drastisk reduceret hos homozygote patienter, men det kræver en overbelastningstest (600 mg TMA) for at skelne raske personer fra heterozygote patienter6.
Undersøgelsen af den molekylære genotype gør det muligt at påvise den mutation, der er forbundet med denne sygdom. I det forelagte tilfælde medfører T307P-mutationen (c.919A>C) en udskiftning af aminosyren arginin med glycin i FMO3-proteinets primære struktur. Der er tale om en hidtil ubeskrevet mutation.
På nuværende tidspunkt findes der ingen ætiologisk behandling, men kontrolleret udelukkelse af kolinrige fødevarer og TMANO fra kosten minimerer dårlig lugt, og patienterne får det bedre.
Cholin findes primært i æg, organkød, magert kød, laks og torsk, ærter, bønner, spinat, kål, nogle bælgfrugter som bønner, nødder og fastfoodprodukter som lasagne, burgere og pizza. TMANO kommer fra havfisk og krebsdyr.
Kolinbehovet for sunde personer er 550 mg/dag (mænd) og 425 mg/dag (kvinder)18. Plasmakolin og fosfatidylkolin er en del af cellemembranen, er nødvendige for dens strukturelle integritet og er involveret i transmembransignalering, kolinerg neurotransmission og lipidtransport og -metabolisme19. Cholinfattig diæt bør tilpasses individuelt, da en meget restriktiv diæt kan føre til fedtlever, væksthæmning, knoglesygdomme og dysfunktion af nyrerne20. Cholinbegrænsning anbefales ikke til gravide kvinder og børn i vækst. Mindste cholinniveauet bør være 100 mg/dag18 (meget restriktiv diæt); disse diæter bør følges af en ernæringsekspert, da de kræver inddragelse af proteiner af høj biologisk værdi (æggehvide eller soja), moderate mængder fedt (30 %) som energikilde og tilstrækkelige mængder frugt og grøntsager. Desuden bør patienterne suppleres med vitaminkomplekser, der indeholder 100 % af RDA (anbefalet daglig tilførsel) for vitaminer og mineraler, især folinsyre og riboflavin, da cholinmangel fører til anvendelse af folat i methyleringen af homocystein til methionin og dermed til udtømning af folinsyrelagrene21 .
Korte kure med neomycin, metronidazol (500 mg/12h i 10 dage) og lactulose er blevet foreslået som adjuverende behandling for at reducere TMA-produktionen fra tarmfloraen2,22. Ionbytterharpikser, aktivt kul (1,5 g/dag i 10 dage) og kobber-chlorophyllin23 (180 mg/dag i 21 dage) har også været effektive. Det er tilrådeligt at bruge disse foranstaltninger med jævne mellemrum og i perioder med øget stress, infektioner eller under menstruation. Desuden bør lægemidler, der kan forstyrre levermetabolismen, undgås, og det anbefales at anvende sæbe med pH 5,5-6,5 til at fjerne TMA fra huden24. Der findes også støttegrupper som Trimethylaminuria Foundation ([email protected]), der giver oplysninger til patienterne.
Foreslåede strategier for fremtiden omfatter ændring af de muterede BMF3-gener og kolonisering af tarmen med genetisk muterede mikroorganismer med humant BMF3,4 selv om cost-benefit af disse behandlinger skal vurderes.
Med præsentationen af dette tilfælde ønskede vi at bidrage til viden om denne uheldige stofskiftesygdom. Hvis man opretholder en høj grad af diagnostisk mistanke, vil det give mulighed for tidlig bekræftelse og tidlig implementering af diæten, hvilket er en afgørende betingelse for disse patienter.
Med præsentationen af dette tilfælde ønskede vi at bidrage til forståelsen af denne uheldige stofskiftesygdom.