Sikkerhedsmeddelelse
Tilbageholdende information til patienter
Tilbageholdende information til sundhedspersonale
Datasummarum

Sikkerhedsmeddelelse

Den amerikanske lægemiddelstyrelse (U.USA’s Food and Drug Administration (FDA) har tilføjet en boksadvarsel til etiketten for Plavix, medicin mod blodpropper. Boksadvarslen handler om patienter, der ikke effektivt metaboliserer lægemidlet (dvs. “dårlige metabolisere”) og derfor måske ikke får de fulde fordele af lægemidlet.

Boksadvarslen i lægemidlets etiket vil indeholde oplysninger om:

• Varsel om nedsat effektivitet hos patienter, der er dårlige metabolisere af Plavix. Dårlige metabolisere omdanner ikke effektivt Plavix til dets aktive form i kroppen.
• Informér sundhedspersonalet om, at der findes test til at identificere genetiske forskelle i CYP2C19-funktionen.
• Rådgive sundhedspersonalet til at overveje brug af andre trombocythæmmende lægemidler eller alternative doseringsstrategier for Plavix hos patienter, der er identificeret som dårlige metabolisere.

Plavix gives for at reducere risikoen for hjerteanfald, ustabil angina pectoris, slagtilfælde og kardiovaskulær død hos patienter med kardiovaskulær sygdom. Plavix virker ved at nedsætte aktiviteten af blodceller kaldet blodplader, hvilket gør blodpladerne mindre tilbøjelige til at danne blodpropper.

For at Plavix kan virke, skal enzymer i leveren (især CYP2C19) omdanne (metabolisere) lægemidlet til dets aktive form. Patienter, der er dårlige metabolisatorer af lægemidlet, omdanner ikke effektivt Plavix til sin aktive form. Hos disse patienter har Plavix mindre virkning på blodpladerne og derfor mindre evne til at forebygge hjerteanfald, slagtilfælde og kardiovaskulær død. Det anslås, at 2 til 14 % af befolkningen er dårlige metabolisatorer; andelen varierer afhængigt af racebaggrund.

Sundhedspersonale bør være opmærksom på, at en undergruppe af patienter er dårlige metabolisatorer og ikke metaboliserer Plavix effektivt; dette kan resultere i nedsat effekt af Plavix. Sundhedspersonale bør overveje brug af andre trombocythæmmende lægemidler eller alternative doseringsstrategier for Plavix hos disse patienter.

Patienter bør ikke stoppe med at tage Plavix, medmindre de bliver bedt om det af deres sundhedspersonale. De bør tale med deres sundhedspersonale, hvis de har bekymringer om Plavix, eller for at finde ud af, om de skal testes for at være en dårlig metaboliserer.

I maj 2009 tilføjede FDA oplysninger om dårlige metaboliserere af Plavix til lægemidlets etiket. På baggrund af yderligere data, som agenturet har gennemgået (se dataoversigt nedenfor), tilføjes advarslen nu for at fremhæve den reducerede effektivitet af Plavix hos disse patienter og for at anbefale, at sundhedspersonalet overvejer brug af andre trombocythæmmende lægemidler eller alternative doseringsstrategier for Plavix hos patienter, der er identificeret som dårlige metabolisatorer.

Tillægsinformation til patienter

Patienter, der i øjeblikket tager Plavix, skal:

• Være opmærksomme på, at nogle patienter ikke omsætter Plavix til den aktive form lige så godt som andre patienter. Disse patienter får muligvis ikke den samme gavn af Plavix og er kendt som dårlige metabolisere.
• De må ikke stoppe med at tage Plavix, medmindre de bliver bedt om det af deres sundhedspersonale.
• Samtaler med deres sundhedspersonale, hvis de har nogen bekymringer om Plavix.
• Tal med deres sundhedspersonale for at se, om det er hensigtsmæssigt at teste for at bestemme deres metabolizer-status.

Tilbage til oplysninger til sundhedspersonalet

FDA anbefaler, at sundhedspersonalet skal:

• Være opmærksom på, at nogle patienter kan være dårlige metaboliserere af Plavix. De omdanner ikke Plavix effektivt til den aktive form på grund af lav CYP 2C19-aktivitet. effekten af Plavix som forebyggende behandling er reduceret hos disse patienter.
• Være opmærksom på, at der findes test til bestemmelse af patienters CYP2C19-status.
• Overvej brugen af andre trombocythæmmende lægemidler eller alternative doseringsstrategier for Plavix hos patienter, der er blevet identificeret som dårlige metabolisere.
• Være opmærksom på, at selv om et højere doseringsregime (600 mg loadingdosis efterfulgt af 150 mg en gang dagligt) hos dårlige metabolisatorer øger det trombocythæmmende respons, er et passende doseringsregime til dårlige metabolisatorer ikke blevet fastlagt i et klinisk udfaldsforsøg.
• Se den nyligt godkendte Plavix lægemiddelmærkat for at få fuldstændige oplysninger om brugen af Plavix

Datasammenfatning

Leverenzym CYP2C19 er primært ansvarlig for dannelsen af den aktive metabolit af Plavix. Farmakokinetiske og trombocythæmmende undersøgelser af den aktive metabolit af Plavix viser, at lægemiddelkoncentrationerne og de trombocythæmmende virkninger varierer afhængigt af genotypen af CYP2C19-enzymet. Følgende repræsenterer de forskellige alleler af CYP2C19, der udgør en patients genotype:

• CYP2C19*1-allelen har fuldt funktionel metabolisme af Plavix.
• CYP2C19*2- og *3-allelerne har ingen funktionel metabolisme af Plavix. Disse to alleler tegner sig for størstedelen af allelerne med nedsat funktion hos patienter af kaukasisk (85 %) og asiatisk (99 %) afstamning, der er klassificeret som dårlige metabolisere.
• CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8 og andre alleler kan være forbundet med manglende eller nedsat metabolisme af Plavix, men er mindre hyppige end CYP2C19*2- og *3-allelerne.
• En patient med to loss-of-function alleler (som defineret ovenfor) vil have status som dårlig metabolizer.

Den farmakokinetiske og trombocythæmmende respons på Plavix blev evalueret i et crossover-forsøg hos 40 raske forsøgspersoner. Ti forsøgspersoner i hver af de fire CYP2C19-metabolisatorgrupper (ultrarapid, ekstensiv, intermediær og dårlig) blev randomiseret til to behandlingsregimer: en 300 mg belastningsdosis efterfulgt af 75 mg pr. dag eller en 600 mg belastningsdosis efterfulgt af 150 mg pr. dag, hver i alt 5 dage. Efter en udskylningsperiode blev forsøgspersonerne overflyttet til den alternative behandling. Der blev observeret nedsat eksponering af aktive metabolitter og øget trombocytaggregation hos de dårlige metabolisatorer sammenlignet med de andre grupper. Når dårlige metabolisere fik 600 mg loading-dosis efterfulgt af 150 mg dagligt, var eksponeringen af aktive metabolitter og antitrombocytresponset større end med 300 mg/75 mg-regimet. Sundhedspersonalet bør bemærke, at et passende doseringsregime til patienter, der er dårlige metabolisere, ikke er blevet fastlagt i kliniske udfaldsundersøgelser.