Beskrivelse af vej:
Den bevarede Wnt/β-Catenin-signalvej regulerer stamcellers pluripotens og beslutninger om celleskæbne i løbet af udviklingen. Denne udviklingskaskade integrerer signaler fra andre veje, herunder retinoinsyre, FGF, TGF-β og BMP, inden for forskellige celletyper og væv. Wnt-liganden er et sekretet glykoprotein, der binder sig til Frizzled-receptorer, hvilket fører til dannelse af et større celleoverfladekompleks med LRP5/6. Frizzleds ubiquitineres af ZNRF3 og RNF43, hvis aktivitet hæmmes af R-spondinbinding til LGR5/6. På denne måde øger R-spondiner cellernes følsomhed over for Wnt-liganden. Aktivering af Wnt-receptorkomplekset udløser forskydning af den multifunktionelle kinase GSK-3β fra et regulatorisk APC/Axin/GSK-3β-kompleks. I fravær af Wnt-signal (Off-state) er β-catenin, et integreret E-cadherin celle-celleadhæsion adaptorprotein og transkriptionel co-regulator, mål for koordineret fosforylering af CK1 og APC/Axin/GSK-3β-komplekset, hvilket fører til ubiquitinering og proteasomal nedbrydning gennem β-TrCP/Skp-vejen. I tilstedeværelse af Wnt-ligand (On-state) bringes co-receptoren LRP5/6 i kompleks med Wnt-bundet Frizzled. Dette fører til aktivering af Dishevelled (Dvl) ved sekventiel fosforylering, polyubiquitinering og polymerisering, som fortrænger GSK-3β fra APC/Axin gennem en uklar mekanisme, der kan involvere substratindfangning og/eller endosom-sekestrering. Stabiliseret β-catenin translokeres til kernen via Rac1 og andre faktorer, hvor det binder sig til LEF/TCF-transskriptionsfaktorer, fortrænger co-repressorer og rekrutterer yderligere co-aktivatorer til Wnt-målgener. Desuden samarbejder β-catenin med flere andre transkriptionsfaktorer for at regulere specifikke mål. Det er vigtigt, at forskere har fundet β-catenin-punktmutationer i humane tumorer, som forhindrer GSK-3β-fosforylering og dermed fører til en unormal ophobning af β-catenin. E-cadherin-, APC-, R-spondin- og Axin-mutationer er også blevet dokumenteret i tumorprøver, hvilket understreger dereguleringen af denne vej i kræftsygdomme. Wnt-signalering har også vist sig at fremme nukleær akkumulering af andre transkriptionelle reguleringsmekanismer, der er involveret i kræft, såsom TAZ og Snail1. Endvidere er GSK-3β involveret i glykogenmetabolisme og andre signalveje, hvilket har gjort dens hæmning relevant for diabetes og neurodegenerative lidelser.