Lo que todo médico debe saber:

«Eosinofilia» se refiere a un aumento del número absoluto de eosinófilos en la sangre periférica. Tanto la eosinofilia periférica como la eosinofilia tisular (infiltración del tejido corporal por un número anormalmente elevado de eosinófilos) pueden producirse como manifestaciones secundarias de una amplia gama de afecciones alérgicas, infecciosas y malignas, o como manifestación primaria de un síndrome hipereosinofílico.

Las definiciones estrictas de eosinofilia varían ligeramente según los laboratorios, pero el punto de corte más comúnmente aceptado es un recuento absoluto de eosinófilos superior a 500 eosinófilos/microlitro de sangre. Muchos expertos estratifican aún más el grado de eosinofilia de la siguiente manera:

• Eosinofilia leve: 500 a 1.500 eosinófilos/μl

• Eosinofilia moderada: 1.500 a 5.000 eosinófilos/μl

• Eosinofilia grave: más de 5.000 eosinófilos/μl

Se ha utilizado un término adicional, «hipereosinofilia», para referirse a un recuento absoluto de eosinófilos superior a 1500/microl, englobando así la eosinofilia moderada y grave. Por el contrario, el término «síndrome hipereosinofílico» suele reservarse para la hipereosinofilia (generalmente grave) que se produce en ausencia de un proceso subyacente obvio.

¿Qué características de la presentación me guiarán hacia las posibles causas y los siguientes pasos de tratamiento:

Aspecto de la presentación

Aunque no es específico, la eosinofilia de desarrollo rápido suele observarse en presencia de una reacción alérgica, una infección agresiva o una neoplasia. Por otra parte, la eosinofilia de larga duración puede observarse en infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes y neoplasias malignas indolentes.

Severidad de la eosinofilia

Algunas enfermedades (sobre todo el asma y la insuficiencia suprarrenal) rara vez se presentan con más de una eosinofilia leve, y la presencia de eosinofilia grave hace que esto sea menos probable. Por lo demás, sin embargo, la gravedad de la eosinofilia rara vez es útil para distinguir entre sus posibles causas.

Síntomas asociados

La puritis es un hallazgo común en muchos pacientes con eosinofilia, y puede indicar la presencia de un proceso alérgico, una infección parasitaria o una neoplasia hematológica. Ciertos hallazgos dermatológicos, especialmente la urticaria (habones), también son comunes en pacientes con eosinofilia y prurito.

Síntomas constitucionales prominentes como fatiga, fiebres, sudores nocturnos o pérdida de peso, aunque inespecíficos, pueden acompañar a la eosinofilia debido a infecciones crónicas (especialmente VIH y parásitos intestinales), insuficiencia suprarrenal, enfermedades autoinmunes o malignidad.

La disnea o las sibilancias pueden indicar la presencia de asma, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) o el síndrome de Churg-Strauss. La disnea sin sibilancias prominentes puede ocurrir con una embolia pulmonar teroembólica.

La diarrea o el dolor abdominal pueden ocurrir en varios síndromes asociados con la eosinofilia, especialmente las infecciones parasitarias.

Las artralgias, las mialgias, la inflamación articular, el fenómeno de Raynaud, el síndrome de Sicca o una erupción cutánea malar pueden indicar la presencia de una enfermedad autoinmune subyacente.

Exploración física

Los signos que pueden ayudar a guiar el trabajo y el manejo incluyen:

• Cambios ortostáticos en los signos vitales (insuficiencia suprarrenal)

• Calentamiento (asma, ABPA, síndrome de Churg-Strauss)

• Ternura abdominal (infecciones helmínticas)

• Hepatoesplenomegalia, linfadenopatía (neoplasia hematológica, infecciones crónicas)

• Disminución de los pulsos periféricos (tromboangeítis obliterante, enfermedad renal ateroembólica)

• Articulaciones inflamadas (enfermedad reumatológica)

• Dermatografía (reacción alérgica, mastocitosis primaria)

• Gota del pie u otra evidencia de mononeuritis múltiple (síndrome de Churg-Strauss)

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

Estudios de laboratorio necesarios:

• Panel químico completo

– La hiponatremia puede indicar insuficiencia suprarrenal o contracción de volumen por diarrea.- La hiperpotasemia puede indicar insuficiencia suprarrenal.- La acidosis metabólica sin brecha aniónica puede indicar insuficiencia suprarrenal.- El deterioro de la función renal es inespecífico, pero puede observarse en la nefritis intersticial aguda.

• Pruebas de función hepática

• Cuento sanguíneo completo con frotis/diferencial manual

– La elevación de otros tipos de glóbulos blancos puede indicar infección o malignidad.- La anemia, aunque no es específica, puede indicar enfermedad crónica, deficiencia de hierro por una neoplasia o parásito infiltrante, hemólisis o infiltración o insuficiencia de la médula ósea relacionada con una neoplasia subyacente.- La trombocitopenia puede acompañar a enfermedades autoinmunes, infecciones o neoplasias. La trombocitosis puede ser reactiva a una infección o a una enfermedad autoinmune, o puede producirse en el contexto de una neoplasia o de un trastorno mieloproliferativo.

• Análisis para detectar la presencia de eosinófilos, que pueden indicar una nefritis intersticial aguda

Las pruebas de laboratorio adicionales deben depender de las circunstancias clínicas y pueden incluir:

• Alergia:

– Subclases de inmunoglobulina (especialmente inmunoglobulina E ).- Triptasa.

• Infecciosa:

– Serología del VIH +/- carga viral.- Serología del virus linfotrópico T humano (HTLV) tipos I y II.- Examen de heces en busca de óvulos y parásitos.- Serología para strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Serología para coccidiomicosis, Histoplasma o Aspergillus.- Pruebas cutáneas de reactividad a antígenos de Aspergillus. Cabe destacar que el galactomanano, que es bastante sensible para el diagnóstico de las infecciones invasivas por Aspergillus, no es útil para el diagnóstico de la ABPA.

• Malignos:

– Citometría de flujo periférica para marcadores de leucemia o linfoma.- Lactato deshidrogenasa (LDH) (no específica, pero puede indicar un aumento del recambio celular).- Examen de la médula ósea para citometría de flujo y citogenética.

• Autoinmunes:

– Anticuerpos antinucleares.- Sin embargo, como se detalla más adelante, la enfermedad reumatológica es una causa poco frecuente de eosinofilia, por lo que las pruebas de enfermedades más comunes, como la artritis reumatoide o la esclerosis sistémica, no suelen estar indicadas y, si son positivas, probablemente sean incidentales.

Qué afecciones pueden subyacer a la eosinofilia:

Trastornos alérgicos

• Dermatitis atópica

• Síndromes de rinitis (que se manifiestan más comúnmente como eosinofilia nasal):

– Poliposis nasal +/- asma o sensibilidad a la aspirina.- Rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia (NARES).

• Eosinofilia relacionada con medicamentos

Enfermedades infecciosas

• Retrovirus:

– VIH.- HTLV-I y -II.

• Parásitos:

– Helmintos: (anquilostoma, Strongyloides, cisticercosis, Echinococcus, gnatostomiasis).- Filariasis (Loa loa, oncocercosis, mansonelliasis).- Flukes (esquistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoos: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (cabe destacar que la mayoría de los demás protozoos no causan eosinofilia)

• Hongos:

– ABPA- Coccidiomicosis (primaria o diseminada)

Trastornos neoplásicos

• Primarios:

– Síndromes hipereosinofílicos.- Mastocitosis.- Leucemia eosinofílica aguda (FAB M4Eo).

• Secundaria:

– Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (generalmente con t).- Leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras (generalmente con t).- Linfoma de Hodgkin. Linfoma no Hodgkin – Síndrome de Sezary Tumores sólidos (poco frecuentes).

Enfermedad autoinmune/reumática

• Síndrome de eosinofilia-mialgia (asociado a L-triptófano)

• Síndrome del aceite tóxico (asociado a la ingestión de aceite de colza desnaturalizado)

• Sinovitis eosinofílica idiopática

• Otras enfermedades (raramente vistas): Artritis reumatoide, dermatomiositis, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren

Vasculitis

• Síndrome deStrauss

• Tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger )

• Granulomatosis con poliangeítis (antes granulomatosis de Wegener )

Inmunodeficiencia primaria

• Síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job)

• Inmunodeficiencia combinada con hipereosinofilia (síndrome de Omenn).

Insuficiencia suprarrenal

Enfermedad arterioembólica

Cuándo hay que hacer pruebas más agresivas:

Un recuento de eosinófilos en rápido aumento o síntomas constitucionales manifiestos pueden indicar la presencia de un proceso neoplásico agresivo, mientras que la inestabilidad hemodinámica o los signos de anafilaxia pueden indicar una reacción alérgica grave en evolución. Por otro lado, la eosinofilia de larga duración, especialmente si se acompaña de algunos de los signos o síntomas descritos anteriormente, puede seguir requiriendo pruebas más invasivas o agresivas, si la causa de la eosinofilia no está clara después de un examen básico.

Algunas de estas pruebas pueden incluir:

• Biopsia de médula ósea o biopsia de ganglios linfáticos

– Para buscar signos de eosinofilia tisular o invasión de mastocitos, como puede verse en los síndromes hipereosinofílicos o la mastocitosis.

Biopsia de músculo, piel u otro órgano

– Para buscar signos de eosinofilia tisular o invasión de mastocitos, como puede verse en los síndromes hipereosinofílicos o la mastocitosis.

Broncoscopia con lavado +/- biopsia transbronquial

– Para buscar eosinófilos, aspergillus o granulmoas que podrían indicar Churg-Strauss o granulomatosis con poliangitis.

¿Qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles?

No hay estudios de imagen que sean universalmente aplicables a todos los casos de eosinofilia. La localización de los signos y síntomas puede sugerir la realización de estudios de imagen apropiados para ayudar a caracterizar el origen de una infección o una neoplasia.

¿Qué terapias debe iniciar inmediatamente y bajo qué circunstancias – incluso si no se identifica la causa raíz?

La terapia apropiada casi siempre dependerá de la identificación de la causa subyacente de la eosinofilia.

Los pacientes que presenten hinchazón de labios o lengua, edema laríngeo o broncoespasmo agudo, o signos de colapso hemodinámico que sugieran una reacción anafiláctica aguda deben ser tratados con esteroides y/o epinefrina, según corresponda.

Los pacientes con infecciones o tumores malignos subyacentes deben ser remitidos a los subespecialistas apropiados para que realicen pruebas diagnósticas adicionales, y para que reciban tratamiento una vez que se haya establecido el diagnóstico. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal suelen requerir un tratamiento de sustitución con corticosteroides.

¿Qué otros tratamientos son útiles para reducir las complicaciones?

Los pacientes con prurito grave deben ser tratados sintomáticamente con cremas o lociones hidratantes tópicas y antihistamínicos, ya sea de primera generación (difenhidramina o hidroxizina) o de segunda generación (loratidina, fexofenadina o cetirizina).

¿Qué debe decir al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

Al igual que con el tratamiento, el pronóstico depende de la causa subyacente de la eosinofilia.

Escenarios de «qué pasaría si».

Dado que la eosinofilia tiene un amplio diagnóstico diferencial, hay muchos puntos de decisión potenciales en su evaluación y tratamiento. El más importante de ellos es la identificación de las afecciones que ponen en peligro la vida de forma inminente (especialmente la anafilaxia) y las que, aunque no son emergentes, requieren una evaluación rápida y decisiva.

Este último grupo incluye la insuficiencia suprarrenal fulminante, las neoplasias hematológicas agresivas y las vasculitis (Churg-Strauss y granulomatosis con poliangitis), que pueden tener un curso agresivo si no se tratan con prontitud. Un examen inicial exhaustivo como el descrito anteriormente ayudará a determinar los subespecialistas que serán más útiles para identificar y tratar estas enfermedades.

Patofisiología

Los eosinófilos son miembros terminalmente diferenciados del linaje de los granulocitos. Descienden del mismo progenitor mieloide común que da lugar a otras células hematopoyéticas que maduran en la médula ósea, incluidos los eritrocitos, las plaquetas, los neutrófilos y los monocitos. Comparten un progenitor común más diferenciado con los basófilos. El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la interleucina (IL)-3 y la IL-5 son importantes en el desarrollo de los eosinófilos, y la IL-5 desempeña un papel especialmente importante en su diferenciación y activación. Una vez diferenciados, los eosinófilos migran desde la médula ósea a los tejidos periféricos, principalmente el intestino, donde residen hasta la senescencia o la activación; por tanto, la presencia de eosinófilos en la sangre periférica es poco común en ausencia de factores estimulantes.

En su mayor parte, los eosinófilos son sintéticamente inactivos y actúan principalmente mediante la degranulación y la liberación de mediadores preseleccionados. Algunos de ellos, como la proteína básica mayor (MBP), la proteína catiónica de los eosinófilos y la neurotoxina derivada de los eosinófilos, son directamente citotóxicos para los parásitos, mientras que otros (leucotrienos y prostaglandinas) inducen cambios locales como la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular, que contribuyen al desarrollo de una respuesta inmunitaria más sólida.

El mecanismo más común y mejor conocido para la activación fisiológica de los eosinófilos se produce a través de la vía mediada por los T helper (Th) 2, que es importante tanto en las reacciones alérgicas como en las atópicas y como respuesta a las infecciones helmínticas. En esta vía, la estimulación antigénica de las células Th2 conduce a la producción de cokinas y quimiocinas específicas, especialmente la IL-5. Estos productos conducen al reclutamiento de los eosinófilos existentes hacia el lugar de la activación Th2 y los preparan para liberar su contenido celular, a la vez que estimulan la producción de nuevos eosinófilos en la médula ósea; el proceso de degranulación propiamente dicho suele estimularse entonces mediante la reticulación de los receptores de superficie por la inmunoglobulina. Al mismo tiempo, la respuesta Th2 también conduce al reclutamiento de mastocitos y a la producción de IgE.

Por el contrario, algunas causas de eosinofilia periférica o tisular (más notablemente la esofagitis y algunas formas de eosinofilia pulmonar) ocurren sin producción prominente de IgE o activación de mastocitos, proporcionando evidencia de que hay mecanismos paralelos para la activación de eosinófilos independientes de la vía Th2.

La patogénesis de los síndromes hipereosinofílicos (HES) y otras enfermedades clonales de los eosinófilos es distinta de estos mecanismos fisiológicos. La vía mejor comprendida se desarrolla en el contexto de la anomalía genética más común que subyace a los síndromes hipereosinofílicos, en la que una deleción intersticial del cromosoma 4q12 conduce a la formación del producto génico de fusión FIP1L1-PDGFRα, una tirosina quinasa activada de forma constitutiva que impulsa la producción de eosinófilos terminalmente diferenciados.

La respuesta de este subconjunto de HES a los inhibidores de la tirosina quinasa, como el imatinib, apoya la hipótesis de que esta mutación es probablemente la causante, aunque algunos HES sin la mutación también responden al fármaco, lo que implica la implicación de otras tirosina quinasas en la patogénesis del trastorno. Se han observado otras anomalías genéticas en pacientes con HES que carecen de deleciones en 4q12, incluidas mutaciones en los socios de unión de PDGFRα y PDGFRβ, reordenamientos de FGFR1 y la misma mutación puntual V617F en JAK2 que se encuentra con frecuencia en los trastornos mieloproliferativos clásicos bcr-abl-negativos. El significado patogénico de muchas de estas anomalías aún no se conoce del todo.

¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la eosinofilia?

Esto se discute más arriba.

¿Qué otros estudios de laboratorio adicionales pueden solicitarse?

Esto se discute más arriba.

¿Cuál es la evidencia?

Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. «A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome». N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

Golkar, L, Bernhard, JD. «Mastocytosis». Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. «The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management». Blood. vol. 103. 2004. pp. 2879

Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. «Eosinophilia in rheumatologic diseases; a prospective study of 1000 cases». Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

Kaufman, LD, Krupp, LB. «Síndrome de eosinofilia-mialgia, síndrome de aceite tóxico y fascitis difusa con eosinofilia». Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. «AML M1 y M2 con eosinofilia y AML M4Eo: aspectos diagnósticos y clínicos». Leuk Lymphoma. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. «Th2-type cytokines, hypereosinophilia, and interleukin-5 in HIV disease». Allergy. vol. 52. 1997. pp. 110

Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. «Refining the definition of hypereosinophilic syndrome» (Afinando la definición del síndrome hipereosinofílico). J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

Weller, PF. «La inmunobiología de los eosinófilos». N Engl J Med.

Weller, PF, Bubley, FJ. «The idiopathic hypereosinophilic syndrome». Blood. vol. 83. 1994. pp. 2759