INTRODUCCIÓN

Las tasas de incidencia y mortalidad por infarto agudo de miocardio (IAM) son mayores en los varones que en las mujeres en todos los registros poblacionales de esta enfermedad1-4 (Figura 1). La relación de mortalidad por IAM entre varones y mujeres depende de la edad5 y varía según los países, con una magnitud de 2 a casi 6 en el grupo de edad de 35 a 64 años6 (Figura 2). Por término medio, las mujeres que desarrollan un IAM lo hacen entre 7 y 10 años más tarde que los varones.7,8 A pesar de estas diferencias, se cree que la cardiopatía coronaria seguirá siendo la principal causa individual de muerte en los países desarrollados y, probablemente, en los que están en vías de desarrollo.9

Figura 1. Tasas ajustadas a la edad por 1 000 000 de habitantes en hombres y mujeres en la muerte por cardiopatía isquémica en varios países desarrollados en 2002.

Figura 2. Relación hombre/mujer respecto a la tasa de mortalidad en 38 centros MONICA-OMS ordenada por la tasa de mortalidad poblacional creciente en varones de 35 a 64 años. Adaptado de Chambless et al.6

La ventaja del sexo femenino en cuanto a incidencia y mortalidad se pierde cuando se presenta un IAM, ya que la mortalidad poblacional a los 28 días es mayor en las mujeres, especialmente en los pacientes hospitalizados.10-36

La mayor edad y la prevalencia de comorbilidad (en particular diabetes, hipertensión e insuficiencia cardiaca) en las mujeres explican algunas de estas diferencias7 y se han citado entre las causas que conducen a esta situación desfavorable. No obstante, las diferencias se mantienen en muchos estudios a pesar de ajustar por estos factores.10,11,14,15,19,30,32,33,36 El pronóstico a medio y largo plazo es, sin embargo, similar en ambos sexos entre los supervivientes a los 28 días del inicio de los síntomas cuando se tienen en cuenta las diferencias relativas a las características de ambos sexos.32-46

El problema de la enfermedad cerebrovascular (ECV) en Cataluña y en España ha seguido disminuyendo en magnitud desde los años 50 en términos de mortalidad poblacional, y lo ha hecho más rápidamente que en el caso de la cardiopatía isquémica. Esta rápida reducción de la mortalidad por ECV hace que España se encuentre entre los países con las tasas más bajas del mundo desarrollado (Figura 3). La tasa de incidencia acumulada estandarizada en el rango de edad de 45 a 84 años sólo en Cataluña (268/100 000) (datos no publicados) es ligeramente superior a la observada a mediados de la década de 1980 en Francia (238/100 000), y muy inferior a la de algunos países desarrollados47. Las tasas de incidencia y mortalidad (datos no publicados) de las ECV también son más elevadas en los varones que en las mujeres48 (Figura 4).

Figura 3. Tasas por 100 000 habitantes ajustadas por edad en el momento de la mortalidad por enfermedad cerebrovascular en varios países industrializados en hombres y mujeres, en 2002.

Figura 4. Tasas de mortalidad específicas (A) y estandarizadas (B) por edad y sexo por 100 000 habitantes, debidas a enfermedad cerebrovascular en mayores de 24 años por década en Cataluña 2002.

Las diferencias entre sexos en el pronóstico del IAM han sido analizadas en estudios observacionales y como criterio de valoración secundario en ensayos clínicos, así como en otras investigaciones que no habían sido inicialmente diseñadas para abordar esta cuestión. Todos los enfoques tienen ventajas e inconvenientes: mientras que los estudios poblacionales ofrecen una visión más amplia que incluye las muertes prehospitalarias por estas causas, los registros hospitalarios ofrecen la oportunidad de analizar con mayor detalle las características clínicas de los pacientes y la comorbilidad. Una grave limitación que dificulta la comparación de los resultados de los diferentes estudios radica en el hecho de utilizar diferentes criterios para seleccionar a los pacientes.

Mortalidad por infarto agudo de miocardio

Mortalidad poblacional

Los registros poblacionales tienen la ventaja de incluir a los pacientes que fallecen por IAM antes de ser ingresados en el hospital y, por tanto, ofrecen la oportunidad de analizar la mortalidad que se produce antes y después de la hospitalización en esta población.

Se ha comprobado que los casos mortales se distribuyen de forma diferente según el sexo: mientras que la muerte súbita se produce con mayor frecuencia en los varones, las mujeres tienen un peor pronóstico global dentro de los 28 días siguientes al inicio de los síntomas, y la mayoría de los casos mortales tienden a producirse en pacientes hospitalizados y 24 h después del ingreso.6,22,24

Esta distribución indica que las mujeres mueren más a menudo por insuficiencia cardíaca que por complicaciones agudas debidas a la isquemia miocárdica, como las arritmias ventriculares.

En general, la mortalidad ajustada por edad en las mujeres de 35 a 64 años es sólo ligeramente mayor que en los varones (51,3 y 49.4%, respectivamente)6, aunque existe una considerable variabilidad geográfica: en 13 de los 29 centros incluidos en el estudio MONICA (Monitoring Trends and Determinants of Cardiovascular Diseases), la relación mujer/hombre fue significativamente >1 pero, sorprendentemente, en los restantes no se encontraron diferencias significativas desfavorables a los varones (Tabla 1). En España se ha descrito una interacción entre el sexo y la edad respecto a la mortalidad a los 28 días de forma que las mujeres 49

La mayoría de los eventos mortales (mediana, 70% en varones y 64% en mujeres) se producen antes de que los pacientes consigan llegar al hospital.4,6,13,49-51 Tras el ingreso, la mortalidad ajustada por edad es mayor entre las mujeres (26,9 y 21,8%, respectivamente; ratio, 1,24).4,6

Existe una fuerte correlación inversa entre la tasa de eventos de la población y la ratio de mortalidad entre hombres y mujeres (Figura 5). Los países del sur de Europa constituyen un ejemplo de este fenómeno: existe una baja incidencia de IAM junto con una elevada relación de mortalidad entre mujeres y hombres.2,6 Las razones de esta considerable variabilidad geográfica en la mortalidad de la población pueden encontrarse claramente en las diferencias culturales, los sistemas sanitarios y, sin duda, en las diferencias reales en la incidencia y la gravedad del IAM. A pesar de todo, ninguna de estas hipótesis ha sido explorada en profundidad hasta el momento, y debería ser un área de interés para futuras investigaciones.

Figura 5. Odds ratio de mortalidad femenina/masculina en 38 centros MONICA/Organización Mundial de la Salud, ordenados por la incidencia poblacional de infarto de miocardio en varones de 35 a 64 años (A), y por la incidencia poblacional en mujeres de la misma edad (B).

Observaciones en pacientes hospitalizados

La elevada mortalidad prehospitalaria en ambos sexos es un serio reto para la salud pública y si se puede reducir tendría un mayor impacto en la mortalidad total a 28 días por IAM que cualquier otro avance terapéutico hasta la fecha. Dicho esto, hay que admitir que el sistema sanitario también debe dirigir sus esfuerzos hacia los pacientes que consiguen llegar al hospital y, así, disminuir la mortalidad hospitalaria por IAM.51

Se carece de información detallada sobre el cuadro clínico y la historia clínica de un número importante de pacientes que fallecen antes de llegar al hospital, lo que dificulta determinar con precisión la etiología de la muerte coronaria,1,5 y que posteriormente son incluidos en los registros poblacionales (1%-51%). Sin embargo, sí se dispone de esta información respecto a los pacientes incluidos en los registros hospitalarios,6,12,21,49,52 que son, por tanto, los únicos en los que es posible determinar si la mayor mortalidad de las mujeres tras un IAM se relaciona con una mayor comorbilidad o con la gravedad de la enfermedad.22

En la tabla 1 se presentan las características y los resultados básicos de los estudios publicados hasta la fecha en los que se ha podido estimar el riesgo relativo de muerte tras un IAM para las mujeres y determinar por qué variables se ajustó el riesgo. En 14 de los 19 registros que incluyeron pacientes de forma consecutiva, el riesgo relativo (RR) para las mujeres fue >1,20, y en 9 fue >1,39. En 10 de estos estudios, el RR fue estadísticamente significativo. Hay que destacar que el RR fue de 1,50 en todos los estudios del área mediterránea -principalmente españoles- y que incluían un amplio rango de edad. Sólo 3 de los estudios informaron de un RR inferior a 1; en 2 de ellos los pacientes tenían >64 años, pero el riesgo no alcanzó significación estadística.

En el estudio MONICA-WHO, se encontró un patrón similar en la relación entre la ratio de mortalidad a los 28 días entre hombres y mujeres y la incidencia de IAM entre los pacientes hospitalizados.5 La relación de mortalidad entre hombres y mujeres también fue mayor en las zonas con menores tasas de incidencia de IAM.13-16

Mortalidad a largo plazo

Pocos estudios han comparado la mortalidad de hombres y mujeres más allá de los 6 meses. La tabla 2 presenta una selección de artículos que describen la evolución de los pacientes entre los 6 meses y los 14 años.13,30,31,34,36-38,41,42

Si tenemos en cuenta la edad media en el momento del inicio de los síntomas del IAM, un seguimiento de más de 15 años daría resultados similares en ambos sexos.

Se ha encontrado un mayor riesgo de mortalidad en las mujeres en los seguimientos 10,14,39 En cambio, en los estudios que analizaron períodos más largos, no se observaron diferencias entre hombres y mujeres,13,29,30,32-34,37,43,44 un mayor riesgo de muerte en las mujeres35 o una menor mortalidad estadísticamente significativa entre las mujeres.31,36,38,41,42,44

Fuentes de variación que afectan a la comparabilidad de los resultados

Los criterios de selección varían de un estudio a otro. La base poblacional puede cambiar la forma de ver los hallazgos53. El límite superior de edad es uno de los factores cruciales para la evaluación de las diferencias poblacionales entre sexos; sin embargo, la inclusión de casos incidentes o incidentes más recurrentes, IAM de onda no Q o pacientes con angina inestable en los registros hospitalarios también puede limitar la comparabilidad entre ellos.

Muchos de los estudios que han abordado el papel que juega el sexo en la supervivencia del IAM no fueron diseñados originalmente con este objetivo, como los ensayos clínicos o los registros de IAM que incluyeron pacientes no consecutivos.11,19,20,25,32

Hay un gran número de tiempos de seguimiento utilizados para establecer la mortalidad: a los 28 días a escala poblacional o en pacientes hospitalizados, a los 28 días entre los supervivientes de 24 horas, y la mortalidad prehospitalaria o a las 24 horas, son ejemplos de la variabilidad que se puede encontrar en la literatura, junto con otros menos precisos, como el periodo de hospitalización.

Otra fuente de variación e incertidumbre está relacionada con algunos estudios que excluyeron a los pacientes que fallecieron en la sala de urgencias. Este sesgo es especialmente importante, ya que la mayoría de las muertes se producen en las primeras 24 h.6

Las tablas 1 y 2 incluyen el RR ajustado o la odds ratio (OR). Sin embargo, existe una gran heterogeneidad en el número y tipo de variables incluidas en este ajuste. Además de la edad, que es un claro factor de confusión relacionado tanto con la mortalidad como con el sexo, otras variables relacionadas con el riesgo previo de cada paciente también requieren un ajuste para tener en cuenta su capacidad de respuesta a la enfermedad. Además, los procedimientos de revascularización utilizados poco después del inicio de los síntomas pueden cambiar radicalmente el pronóstico y también deben incluirse en los modelos. Por último, para determinar si el mayor riesgo en las mujeres es atribuible a una mayor gravedad, se pueden incluir modelos con variables como el shock cardiogénico, el edema pulmonar o las arritmias ventriculares graves que podrían ayudar a evaluar esta situación de mayor riesgo grave. Lamentablemente, los análisis multivariantes realizados en muchos de los estudios recogidos en las Tablas 1 y 2 consisten únicamente en regresiones logísticas paso a paso. Este hecho dificulta la comparabilidad de los resultados.

POSIBLES EXPLICACIONES DEL PEOR PRONÓSTICO A CORTO PLAZO EN LAS MUJERES DESPUÉS DE UN PRIMER INFARTO MIOCÁRDICO

La clase Killip mide la presencia y la gravedad de la disfunción ventricular izquierda y es uno de los más potentes predictores de mortalidad después de un IAM.54 Las mujeres que la presentan tienen un antecedente de insuficiencia cardiaca más frecuente que los varones y suelen recibir más medicación diurética e inotrópica.26 Sin embargo, en general, las mujeres reciben menos tratamiento que los varones (véase más adelante).55-59 La función diastólica durante la isquemia miocárdica está probablemente relacionada con la mayor frecuencia de clase Killip III-IV encontrada en las mujeres en la fase aguda del IAM. Sin embargo, esto no se acompaña necesariamente de una peor fracción de eyección (de hecho, se ha observado lo contrario) o de lesiones necróticas más extensas que en los varones.28,29,35 Como se ha mencionado, las mujeres presentan una peor clase Killip que los varones durante la fase aguda del IAM.13,28,59 Independientemente de la edad de presentación, las mujeres desarrollan complicaciones más graves que los varones en términos de insuficiencia cardíaca y reinfarto, incluso cuando la función ventricular es similar al ingreso. Esto podría indicar que existe una menor reserva cardíaca en las mujeres que conduce a una peor función diastólica.25 Estas posibles diferencias entre sexos en cuanto a la función diastólica probablemente requieran un estudio en profundidad.

Sorprendentemente, las mujeres también parecen desarrollar con más frecuencia regurgitación mitral, rotura septal, rotura de la pared libre, aneurismas ventriculares, asistolia y bloqueo auriculoventricular avanzado que los varones tras un IAM,14,31,59 pero menos fibrilación o taquicardia ventricular.14

También se ha sugerido la posibilidad de que las mujeres tengan arterias coronarias de menor calibre, menos vasos colaterales o una isquemia más duradera como explicación de estas diferencias.21,25,28

Algunas teorías se basan en la fisiopatología. Entre ellas, la existencia de estados de hipercoagulabilidad60 y de espasmo arterial coronario61, que son mecanismos descritos en mujeres jóvenes que podrían explicar una mayor mortalidad tras el IAM en comparación con los varones, tanto a corto como a largo plazo; dichas diferencias no se encontraron cuando las edades eran >75.62,63

También se ha descrito un posible mecanismo genético, según el cual las mujeres serían más susceptibles de presentar eventos isquémicos en comparación con los varones cuando existen antecedentes familiares de cardiopatía isquémica64.

PRESENTACIÓN DE SÍNTOMAS DE INFARTO EN LAS MUJERES

Algunos estudios han demostrado que las mujeres presentan infartos silenciosos con mayor frecuencia que los varones a partir de los 55 años de edad,24 lo que podría explicarse fácilmente por la mayor prevalencia de diabetes entre los pacientes con IAM. Esto también explicaría el hecho de que las mujeres presenten signos de insuficiencia cardíaca grave como primer síntoma de IAM con mayor frecuencia que los varones.13,16,21 Parece que las mujeres no sólo presentan síntomas más moderados de IAM, sino que desarrollan con mayor frecuencia síntomas atípicos, como molestias abdominales y disnea.54 Entre el 13 y el 25% de los episodios de isquemia miocárdica carecen de síntomas debido a la presencia de diabetes y a la mayor edad.28

Demora en la hospitalización

En promedio, los ingresos hospitalarios se retrasan 1 h en comparación con los varones, probablemente debido a los síntomas atípicos.56,59 Este factor, junto con los descritos anteriormente y la mayor edad, explicaría el menor uso de la trombólisis y, en parte, el peor pronóstico a corto plazo.14,25,28,29,52

USO DE PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS

Las mujeres también reciben un tratamiento farmacológico menos agresivo, con menos aspirina, betabloqueantes (tanto en la fase aguda como al alta) e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.56,58,59 Estas diferencias se explican probablemente por la mayor edad, la comorbilidad y la clase Killip al ingreso. Además, las mujeres se someten a menos procedimientos diagnósticos (angiografía coronaria) y terapéuticos (como la cirugía de revascularización coronaria y la angioplastia) y éstos se realizan más tarde que en los varones, incluso después de ajustar por edad y localización del IAM.11,12,25,54,55 En algunos estudios parece que el porcentaje de angiografías coronarias e intervenciones percutáneas es menor entre las mujeres, pero esta diferencia desaparece tras ajustar por comorbilidad y edad59, y sólo persiste en los casos en los que las indicaciones son más inciertas.57 Un reciente subestudio en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST pone de manifiesto la infrautilización de la angiografía en las mujeres, especialmente en los grupos de alto riesgo, así como un aumento a corto plazo de la angina refractaria y de los reingresos por angina.58 Si se tiene en cuenta que las mujeres con IAM presentan síntomas más graves que los varones, es razonable suponer que incluso la ausencia de diferencias en el uso de procedimientos diagnósticos y tratamientos invasivos puede interpretarse como su infrautilización en pacientes que se beneficiarían de un enfoque más agresivo.58 En los países con baja incidencia no se observan diferencias en el uso de estos procedimientos.13,14

Dadas las dificultades encontradas a la hora de comparar los resultados de los estudios publicados, parece aconsejable encontrar una forma de analizar y presentar resultados estandarizados, que podría consistir en incluir los casos consecutivos de IAM con onda Q ingresados en el hospital (no sólo aquellos con unidad de cuidados coronarios). Tampoco es necesario imponer límites de edad, pero es aconsejable realizar subanálisis en el subgrupo de 25 a 74 años. El seguimiento estándar de 28 a 30 días y el ajuste del riesgo de muerte en las mujeres por edad, diabetes, hipertensión y tabaquismo son igualmente recomendables para facilitar la comparabilidad entre estudios.

En general, la mortalidad por ECV es menor en las mujeres de hasta 84 años, y la mortalidad poblacional por IAM es de dos a siete veces menor que en los varones de 25 a 64 años. Esta ventaja se pierde una vez que se ha producido un primer IAM: la mortalidad a los 28 días en las mujeres tiende a ser alrededor de un 20% mayor cuando se ajusta por edad, especialmente entre las que proceden de zonas con baja incidencia de esta enfermedad. En los pacientes hospitalizados, la mortalidad es mayor en las mujeres, pero exclusivamente entre los pacientes con un primer IAM con onda Q: esta diferencia no se ha encontrado en España para el resto de los síndromes coronarios agudos.52 Se percibe una diferencia en la distribución de las muertes entre varones y mujeres durante los 28 días desde el inicio de los síntomas que indica diferentes mecanismos de muerte: fibrilación ventricular en los varones y fallo ventricular en las mujeres. Los tratamientos utilizados son proporcionalmente menos agresivos en las mujeres. Todo ello indica que es necesario un cambio de actitud en todos los contextos sanitarios para que sea posible identificar con mayor prontitud a las mujeres que han comenzado a presentar síntomas de un síndrome coronario agudo para acelerar el diagnóstico y aumentar el uso de procedimientos diagnósticos y terapéuticos, de forma que sean proporcionales a la gravedad del cuadro presentado.65

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