Discusión

El riesgo de ser atópico entre los niños asmáticos se asoció inversamente con el número de episodios de fiebre en los primeros 12 meses de vida. Los resultados sugieren que los niños con asma pueden agruparse en dos categorías según sus episodios de fiebre: 1) los que empiezan a tener sibilancias en el primer año de vida desarrollarán sensibilización atópica independientemente del número de episodios de fiebre en el primer año de vida; 2) los que empiezan a tener sibilancias más tarde (después del primer año de vida) tendrán un riesgo de desarrollar atopía inversamente relacionado con el número de episodios de fiebre en el primer año de vida. Curiosamente, dentro de todo el grupo de asma, sólo la primera categoría se caracteriza por tener más episodios de fiebre en los primeros años de vida que los controles. Sin embargo, es difícil decir si tener más episodios de fiebre, probablemente debidos a infecciones, constituye un factor de riesgo independiente de asma o si ya son los primeros signos de asma o están causados por ella.

Debido al diseño del estudio transversal, la frecuencia de los episodios de fiebre fue evaluada retrospectivamente por el informe de los padres, y por lo tanto está sujeta a un cierto nivel de sesgo de recuerdo. Sin embargo, cabe destacar que la edad media de la población era 6,07±2,78 años inferior a la de otros estudios similares en la literatura 17. También hay que tener en cuenta varias variables de confusión en un estudio de este tipo. En el análisis de los datos se incluyeron la edad, el sexo, el número de hermanos, el tabaquismo, los animales domésticos, la asistencia a la guardería, los antecedentes familiares de enfermedad atópica, la lactancia materna y el destete, que son las variables que normalmente se consideran más importantes. Sin embargo, otros factores relevantes pueden influir.

Se encontró un mayor número de episodios de fiebre en los niños que empezaron a tener sibilancias en el primer año de vida y la menor edad del grupo A no pareció influir. De hecho, el sesgo de recuerdo de los padres se excluyó mediante un procedimiento de correlación bivariante, que no mostró ninguna asociación entre la edad y el número de episodios de fiebre ni en toda la población (Pearson: r2=0,00, p=0,6), ni en el grupo A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). En cambio, no puede excluirse un sesgo de observación, ya que los padres de estos niños pueden confundir los episodios de sibilancias con los de fiebre. Sin embargo, los niños del grupo A declararon más episodios de fiebre también en el segundo año de vida que los niños del grupo B (que empezaron a tener sibilancias en el segundo año de vida). Es poco probable que sólo los padres del grupo A confundan los episodios de fiebre con los de sibilancias tanto en el primer como en el segundo año. Estas observaciones podrían apuntar a una diferencia real entre los grupos. Por último, dado que el asma en la infancia puede ser desencadenada tanto por infecciones como por atopía, existe el riesgo de que las encuestas transversales muestren una relación inversa entre los episodios de fiebre y las sensibilizaciones atópicas debido al sesgo de heterogeneidad 19. Así, el aparente efecto protector de la fiebre frente a la atopia puede deberse simplemente a que un grupo de asma puede estar formado por diferentes fenotipos de sibilancias. Sin embargo, el estudio mostró una relación inversa entre los episodios de fiebre en el primer año de vida sólo en los niños que empezaron a tener sibilancias después del primer año de vida, por lo que los episodios de fiebre no parecen desencadenar el asma. Además, no existe una relación significativa entre los episodios de fiebre y las sensibilizaciones atópicas en los niños que empezaron a tener sibilancias en el primer año de vida, en los que se podría haber esperado principalmente un sesgo de heterogeneidad.

Este estudio, aunque realizado en un entorno clínico, confirma los datos obtenidos en un entorno epidemiológico en Alemania 17. El estudio de von Mutius et al. 17 encontró que los episodios de fiebre en los primeros 12 meses de vida estaban inversamente relacionados con la posterior sensibilización atópica en el grupo de asma, pero no en los controles. La fuerza de esta asociación era también de un tamaño similar: (OR 0,30 para al menos cinco episodios de fiebre en el presente estudio frente a 0,25 en el estudio de von Mutius et al. 17). En el presente estudio, sin embargo, la asociación inversa entre los episodios de fiebre y la sensibilización atópica sólo se encontró entre los niños asmáticos que empezaron a tener sibilancias después del primer año de vida. Además, la asociación se explicaba en gran medida por el número de episodios de fiebre ocurridos en los primeros 12 meses de vida, pero no por los ocurridos en el segundo año de vida.

¿Cómo puede la fiebre proteger de la sensibilización atópica? La fiebre es inducida tanto por pirógenos exógenos, como el lipopolisacárido, como por citoquinas pirogénicas, sobre todo la interleucina (IL)-1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral, que inducen la producción de prostaglandina E2 en el área preóptica: este mediador estimula las vías neurales que elevan la temperatura corporal 20. Se sabe que la elevación de la temperatura corporal potencia tanto la respuesta inflamatoria como la función inmunitaria. La elevación de la temperatura parece afectar principalmente a la fase de reconocimiento y sensibilización o activación de los leucocitos mononucleares 21. También se ha demostrado que la exposición de células mononucleares de sangre periférica a la hipertermia de rango febril induce la proliferación celular y aumenta la secreción de IFN-γ 16, 22, aunque no influye en la secreción de IL-4 23. Estos resultados sugieren que la fiebre puede inducir una respuesta T-helper (Th)-1 y puede actuar como un adyuvante fisiológico 22. Además, la fiebre está sujeta a procesos inhibitorios endógenos a través de una serie de mecanismos inhibidores específicos, como el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1 ra) 24. Recientemente se ha descubierto que la IL-1 ra bloquea la proliferación clonal Th2 pero no la Th1 in vitro y que, en el conejillo de indias, reduce tanto la hiperreactividad bronquial como la eosinofilia pulmonar inducida por la exposición a alérgenos 25.

¿Por qué la fiebre debería proteger del desarrollo de la atopia sólo a los niños que empiezan a tener sibilancias después del primer año de vida? Recientemente se ha demostrado que algunos niños con sibilancias recurrentes en el primer año de vida pueden desarrollar una respuesta inmunitaria fuerte y sesgada Th2 23: por lo tanto, podría plantearse la hipótesis de que los episodios de fiebre pueden ser ineficaces para proteger a los niños con respuestas inmunitarias Th2 ya sesgadas. Esto también puede explicar la ineficacia de los episodios febriles en el segundo año de vida para reducir la atopia. Por lo tanto, el momento de la fiebre también puede ser crítico, y es concebible que pueda ocurrir lo suficientemente temprano como para contrastar el desarrollo de eventos inmunológicos que conducen a la sensibilización atópica.

Recientemente se ha debatido si las infecciones que pueden proteger de la atopia son principalmente de transmisión aérea 26 o de transmisión orofaecal y alimentaria 27. Parece poco probable que las infecciones respiratorias, potencialmente perjudiciales para el huésped, sean necesarias para la maduración postnatal de un sistema inmunitario equilibrado. Por el contrario, la fiebre sirve para beneficiar al huésped y mejorar su supervivencia 24. Se trata de una respuesta del huésped filogenéticamente antigua encontrada en los peces y conservada, con todos los costes metabólicos, en los mamíferos superiores, incluido el hombre. No se obtuvieron datos sistemáticos sobre la etiología de los episodios de fiebre en los pacientes, pero cabe esperar que la mayoría de ellos se debieran a infecciones respiratorias. Así, es tentador especular que, al menos en los sujetos genéticamente predispuestos al asma, la fiebre inducida por infecciones respiratorias, puede reducir el riesgo de una posterior sensibilización atópica. Cualquier efecto protector de las infecciones respiratorias no excluiría un papel similar para la fiebre inducida por infecciones gastrointestinales.

Por último, se ha sugerido anteriormente que tanto un menor uso de aspirina 28 como un mayor uso de paracetamol 29 pueden contribuir al aumento de las enfermedades atópicas. Por el contrario, el estilo de vida antroposófico, también caracterizado por un menor uso de fármacos antipiréticos, parece proteger de la atopia 30. No puede excluirse un papel de los fármacos antipiréticos en las asociaciones observadas en esta población de estudio.

En conclusión, este estudio sugiere que los episodios de fiebre en las primeras etapas de la vida pueden afectar a la historia natural de los lactantes con predisposición al asma y pone de manifiesto la necesidad de controlar los episodios de fiebre de cualquier tipo y el uso de fármacos antipiréticos en los estudios longitudinales destinados a investigar la hipótesis de la higiene de forma prospectiva.