Introducción
La gravedad del dolor está influenciada por varios factores, entre ellos la cantidad de daño y los factores emocionales y ambientales, y se dispone de tratamiento farmacológico, técnicas de intervención y terapias conductuales para el manejo del dolor.1 Los agentes farmacológicos orales han sido la principal opción, y su uso ha aumentado exponencialmente. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) han sido generalmente eficaces para el dolor musculoesquelético.2,3 Para el control del dolor, una absorción más temprana del ibuprofeno podría conducir a un alivio precoz del dolor con un perfil de acontecimientos adversos similar al que se produce con una absorción más tardía.4,5
El ibuprofeno es uno de los AINE más utilizados y un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas (PG) que puede controlar varios tipos de dolor y tiene actividad antiinflamatoria.6,7 El enantiómero S+ tiene la mayor parte de la actividad farmacológica del ibuprofeno, e inhibe de forma similar la actividad de la COX1 y la COX2.6 Tras la administración oral, la biodisponibilidad absoluta del ibuprofeno es casi completa; después, el ibuprofeno sufre una inversión enantiomérica y un metabolismo oxidativo hepático a través del CYP 2C9. Finalmente, se excreta en forma de metabolito glucurónido-conjugado a través de la orina.6,8 Se ha informado de que las características farmacocinéticas, como la tasa de absorción, del ibuprofeno son diferentes según la formulación, mientras que la biodisponibilidad aparente es equivalente entre las formas farmacéuticas.9,10 Se han observado concentraciones plasmáticas máximas más rápidas y elevadas en las formulaciones de acción rápida que en las formulaciones estándar.4 Sin embargo, la eficacia terapéutica de la inhibición de la COX2 según la formulación de ibuprofeno y la farmacocinética de las diferentes formulaciones no se han establecido previamente.
En este estudio clínico, se evaluaron los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de tres formulaciones de ibuprofeno a una dosis de 200 mg, la dosis prescrita habitualmente para obtener un efecto analgésico, y se compararon los efectos farmacodinámicos basándose en las relaciones de inhibición tiempo-COX.11
Materiales y métodos
Población y diseño del estudio
Este ensayo clínico fue un estudio aleatorizado, abierto, de dosis única, tres tratamientos y seis secuencias cruzadas, realizado en 36 voluntarios sanos de Corea del Sur (de 19 a 50 años). Los participantes se inscribieron de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión: índice de masa corporal de 18,5-27 kg/m2, peso ≥50 kg, ausencia de antecedentes médicos clínicamente significativos, hallazgos en la exploración física, lecturas de electrocardiograma de 12 derivaciones o resultados de pruebas de laboratorio clínico, incluyendo hematología, química sérica, serología infecciosa y análisis de orina. Se explicaron detalladamente el objetivo y el contenido, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito. La junta de revisión institucional del Hospital Universitario Dong-A aprobó este estudio, que se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas coreanas.
Los 36 participantes fueron asignados aleatoriamente a una de las seis secuencias de los tres tratamientos. Los participantes recibieron una dosis oral única de 200 mg de ibuprofeno en cada periodo de tratamiento del comprimido Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels® (cápsula de ibuprofeno solubilizado) o el comprimido Brufen (ibuprofeno). Los participantes recibieron los fármacos del estudio con 150 mL de agua tras un ayuno nocturno de 10 horas y fueron dados de alta 24 horas después del tratamiento. Se requirió un intervalo de lavado de 7 días desde la última dosis del período de tratamiento anterior.
Evaluación farmacocinética y farmacodinámica
Se obtuvieron muestras de sangre para la evaluación farmacocinética antes de la dosis (0 hora) y 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 16 horas después de la administración del fármaco del estudio en cada periodo. En los puntos de tiempo para la evaluación farmacocinética, se extrajeron 6 mL de sangre en un tubo de heparina sódica y se centrifugaron a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4°C. Las muestras de plasma separadas se congelaron y almacenaron a -70°C hasta su análisis. Las muestras farmacocinéticas se analizaron mediante cromatografía líquida de iones positivos y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Corea del Sur).
Para la evaluación farmacodinámica de la PGE2, se recogieron muestras de sangre a las 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 16 horas. La sangre (10 mL) se guardó en tubos de ácido K2-etilendiaminotetraacético y se almacenó en una incubadora a 36°C después del tratamiento con 10 ng/mL de lipopolisacárido (LPS) durante 24 horas. El plasma se separó por centrifugación a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4°C. El plasma separado se congeló a -70°C hasta la evaluación de la PGE2. El nivel de PGE2 en plasma se determinó mediante un inmunoensayo enzimático (EIA; Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad de Dong-A).
Métodos bioanalíticos
La concentración plasmática de ibuprofeno se estimó mediante LC de iones positivos (serie Agilent 1200; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EE.UU.) y LC-MS/MS (sistema LC/MS de triple cuadrupolo Agilent 6410). Las muestras de plasma se mezclaron con metanol en presencia de un estándar interno (ibuprofeno-d3). La cromatografía se realizó a 45 °C en una columna Unison UK-C8 (75×2 mm, 3 μm) con fase móvil A (ácido acético al 0,1% en acetato de amonio 1 mM) y fase móvil B (metanol). La velocidad de flujo fue de 0,3 mL/min. Las curvas de calibración fueron lineales dentro del rango de 0,1-60 μg/mL. Los coeficientes de variación de la exactitud y la precisión intra e interensayo fueron inferiores al 10%.
La PGE2 se sintetiza y se libera en el espacio extracelular cuando las células se activan o se suministra araquidonato libre exógeno. La PGE2 se convierte rápidamente en un metabolito inactivo (13,14-dihidro-15-ceto PGE2) por la vía de la PG15-deshidrogenasa. La actividad de la COX2 (nivel de PGE2) en el plasma se determinó utilizando kits EIA disponibles en el mercado (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Tanto las muestras como los estándares se ensayaron en paralelo. El límite de detección de la cuantificación de PGE2 fue de 15 pg/mL. La solución de reacción consistió en 50 μL de muestra de plasma humano por pocillo con 50 μL de EIA, trazador de PGE2 AChE y anticuerpo monoclonal de PGE2. Este ensayo se desarrolla típicamente en 1,5 horas, y se mide en un espectrofotómetro de placa de 96 pocillos a 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, EE.UU.).
Análisis farmacocinético y farmacodinámico
Los parámetros farmacocinéticos para el ibuprofeno se calcularon utilizando el análisis no compartimental de WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, EE.UU.). El tiempo hasta la concentración máxima observada en plasma (Tmáx) y la concentración plasmática máxima observada (Cmáx) se obtuvieron directamente a partir de los perfiles de concentración-tiempo en plasma. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC0-t) tras la administración del fármaco en estudio se calculó mediante el método trapezoidal lineal ascendente y logarítmico descendente. La semivida de eliminación terminal (t½) se estimó como ln (2)/λz, y la constante de velocidad de eliminación (λz) fue la pendiente de la fase log-lineal terminal.
Para la evaluación farmacodinámica, la inhibición de la COX2 se consideró como el cambio porcentual respecto al valor basal (antes de la dosis) en la PGE2 inducida por el LPS en cada punto temporal. La inhibición media ponderada en el tiempo (WAI) para la PGE2 se calculó a partir del AUC (AUC0-8) en el método lineal trapezoidal hasta 8 horas después de la administración individual de ibuprofeno. El Tmáx observado se evaluó a partir del curso temporal de la inhibición de PGE2.
Análisis estadístico
SSPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) se utilizó para los análisis estadísticos. Utilizando un modelo de efectos mixtos, se realizó un análisis de la varianza para comparar los intervalos de confianza (IC) del 90% para los cocientes de medias geométricas de los valores farmacocinéticos AUC0-t y Cmáx. Asimismo, para evaluar el efecto del tratamiento, se evaluaron las diferencias en el IAP para la PGE2 en función del IC del 90% entre los tratamientos. En el modelo de efectos mixtos, la secuencia, el período y el tratamiento se consideraron efectos fijos, y el sujeto anidado dentro de una secuencia se utilizó como efecto aleatorio. Los valores Tmáx para la concentración plasmática de ibuprofeno y la inhibición de la síntesis de PGE2 se compararon mediante la prueba U de Mann-Whitney, a la que siguió la corrección de Bonferroni. Si el valor P era inferior a 0,025, la Tmáx se consideraba significativamente diferente entre dos tratamientos.
Resultados
Características demográficas
Entre los 37 sujetos varones sanos que se inscribieron, un total de 33 sujetos completaron el estudio y se incluyeron en la evaluación farmacocinética y farmacodinámica. Con la excepción de un sujeto que experimentó un acontecimiento adverso previo al tratamiento, seis sujetos iniciaron cada tratamiento. Sin embargo, un sujeto de la secuencia A y dos de la secuencia D se retiraron del estudio. Los valores medios ± desviación estándar (DE) de la edad, el peso, la altura y el índice de masa corporal fueron 25±3 años, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm y 22,9±2,2 kg/m2, respectivamente. No hubo diferencias significativas en las características demográficas entre las secuencias.
Farmacocinética
Los perfiles farmacocinéticos (Tmáx, Cmáx y AUC0-t) se describen en la Tabla 1 y la Figura 1. La mediana de la Tmáx de ibuprofeno arginina, ibuprofeno solubilizado en cápsula e ibuprofeno fue de 0,42, 0,5 y 1,25 horas, respectivamente, y hubo una diferencia significativa entre ibuprofeno arginina e ibuprofeno (P<0,001) y entre ibuprofeno solubilizado en cápsula e ibuprofeno (P<0,001). Tras la ingesta oral de 200 mg de ibuprofeno, al evaluar las exposiciones sistémicas del ibuprofeno solubilizado en cápsula y del ibuprofeno en comparación con el ibuprofeno arginina, la Cmáx fue menor en el ibuprofeno y el AUC0-t fue equivalente. En el proceso de eliminación, el t½ y el aclaramiento aparente no fueron significativamente diferentes entre los tres tratamientos (P=0,813 y P=0,906, respectivamente).
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Tabla 1 Comparaciones farmacocinéticas de ibuprofeno tras la administración oral única de Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels® (ibuprofeno solubilizado en cápsula) o Brufen (ibuprofeno) a dosis de 200 mg |
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Figura 1 Perfiles medios de concentración plasmática-tiempo (en escala logarítmica) de ibuprofeno tras la administración única de Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels® (ibuprofeno solubilizado en cápsula) y Brufen (ibuprofeno). |
Farmacodinámica
La inhibición de la COX2, basada en los cambios en el nivel de PGE2 inducido por el LPS a partir de la línea de base del pretratamiento, alcanzó un nivel máximo en una mediana de Tmáx de 0,83, 2 y 0,67 horas con ibuprofeno arginina, ibuprofeno solubilizado en cápsula e ibuprofeno, respectivamente (Figura 2). El ibuprofeno arginina y el ibuprofeno tuvieron efectos de inhibición de la COX2 más rápidos que el ibuprofeno solubilizado en cápsulas (ambos P=0,001). La inhibición máxima (Imax) y el WAI de la PGE2 tras tres formulaciones de ibuprofeno a dosis de 200 mg se muestran en la Tabla 2. Las formulaciones individuales produjeron un Imax similar para la PGE2 tras la administración oral única de ibuprofeno (200 mg). Por el contrario, las formulaciones afectaron al IAM en las 8 horas siguientes al tratamiento y disminuyeron el IAM del ibuprofeno en comparación con las otras dos formulaciones (ambos P=0,002) (Figura 3). Las diferencias medias (IC del 90%) entre las formulaciones en comparación con el ibuprofeno arginina fueron las siguientes 0 (-3,1% a 3,1%) para el ibuprofeno solubilizado en cápsula y -6% (-9,1% a -2,8%) para el ibuprofeno.
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Tabla 2 Perfiles farmacodinámicos para la inhibición de la COX2 durante 8 horas después de una administración oral única de Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels (ibuprofeno solubilizado en cápsula) o Brufen (ibuprofeno) en sujetos masculinos sanos |
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Figura 2 Porcentaje de inhibición de la producción de PGE2 a partir de los niveles previos a la dosis (basales) tras una única administración oral de 200 mg de ibuprofeno según las diferentes formulaciones a las 8 horas del tratamiento (media ± error estándar). |
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Figura 3 Inhibición media ponderada en el tiempo de la PGE2 por grupo de formulación. |
Seguridad y tolerabilidad
No hubo acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos del estudio. No se informaron los hallazgos del examen físico clínicamente significativos, las anormalidades de laboratorio, los signos vitales y los resultados del electrocardiograma. Ninguno de los sujetos interrumpió su participación en este estudio debido a acontecimientos adversos.
Discusión
En este estudio cruzado de seis secuencias y tres tratamientos en sujetos sanos, se realizó una comparación directa de la inhibición de la síntesis de PGE2. Se demostraron los perfiles farmacodinámicos como mediadores entre las características farmacocinéticas y la eficacia clínica después de una dosis única de tres formulaciones de ibuprofeno. Dos de las formulaciones son de acción rápida, el ibuprofeno arginina y el ibuprofeno solubilizado en cápsula, y la otra era un comprimido de formulación estándar de ibuprofeno. Se seleccionó una dosis de 200 mg basándose en la consideración de la dosis inicial clínica común para el manejo del dolor. Se eligió un método validado que utiliza los cambios en la producción de PGE2 a partir del nivel anterior a la dosis en sangre total estimulada con LPS como índice de las actividades de la enzima COX2.12,13
La tasa y el alcance de la absorción dependen de múltiples factores, como la vía de administración, el estado fisiológico, el lugar de absorción y las propiedades fisicoquímicas de los compuestos.14 Dado que el ibuprofeno es un ácido relativamente débil con un pKa de 4,4 y la solubilidad acuosa en condiciones ácidas es baja, la disolución y la solubilidad en agua podrían ser los factores clave que influyen en la absorción del fármaco.5,15 Para mejorar la solubilidad acuosa y la velocidad de disolución, la formación de sales es un método comúnmente aplicado que no cambia la estructura química ni las propiedades biológicas.16 En un informe anterior, la formulación de ibuprofeno de disolución rápida tuvo una absorción más rápida, lo que dio lugar a una mayor Cmáx y una Tmáx más corta.15 Según los resultados de nuestro estudio clínico, los valores de Cmáx del ibuprofeno arginina y del ibuprofeno solubilizado en cápsula fueron del 125,1% y del 119,1%, respectivamente, en comparación con el ibuprofeno estándar tras la administración oral de una dosis única de 200 mg. Además, la mediana de la Tmáx del ibuprofeno se retrasó significativamente en comparación con las de las otras formulaciones. Por el contrario, las formulaciones individuales tuvieron poco efecto sobre el AUC0-t, y los IC del 90% de las relaciones de medias geométricas entre las formulaciones estuvieron dentro del rango de 0,8-1,25. Con respecto a la distribución y eliminación, el volumen de distribución y el aclaramiento aparente fueron comparables entre las formulaciones de ibuprofeno. En consecuencia, el cambio de formulaciones en arginina de ibuprofeno o una cápsula de ibuprofeno solubilizada condujo a un proceso de absorción rápido, incluyendo una Cmáx más alta y una Tmáx más temprana, conservando otros procesos farmacocinéticos, como la distribución o la eliminación.
La inhibición de la síntesis de PGE2 por parte de los AINEs se basó en el bloqueo de la transformación mediada por la COX del ácido araquidónico en tromboxano y PGs, dando lugar a efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos.8 Se informó de que el efecto analgésico tenía una relación positiva con la concentración plasmática de los AINE, y el mecanismo de inhibición de la COX2 dependía del tiempo y era irreversible, en contraste con la inhibición instantánea y competitivamente reversible de la COX1.17,18 En este ensayo clínico, se realizó una comparación directa de los parámetros farmacodinámicos utilizando un ensayo ex vivo de inhibición de la COX2. La producción de PGE2 con la estimulación de LPS se suprimió más eficazmente en el ibuprofeno arginina y en la cápsula de ibuprofeno solubilizada que en el ibuprofeno estándar. La inhibición media de la COX2 fue similar entre el ibuprofeno arginina y las cápsulas de ibuprofeno solubilizadas. En general, un alivio del dolor mejor o más rápido para el tratamiento del dolor agudo fue posible en las formulaciones solubles o de rápida absorción, y los retrasos en la absorción o la reducción de la concentración del fármaco pueden causar el fracaso del tratamiento.4,18 Sin embargo, la diferencia significativa en las actividades de inhibición de la COX2 de varios AINE no representó una eficacia clínica superior en el tratamiento a largo plazo del dolor y la inflamación de la artritis reumatoide cuando se comparó diclofenaco con celecoxib y diclofenaco con etoricoxib.19-21
De este estudio farmacocinético-farmacodinámico, el ibuprofeno arginina de acción rápida proporcionó un Tmáx más corto y una notable inhibición de la formación de PGE2. Además, la cápsula de ibuprofeno solubilizada inhibió la PGE2 mejor que el ibuprofeno estándar. Estos resultados fueron coherentes con un informe anterior en el que se afirmaba que las formulaciones de ibuprofeno con perfiles farmacocinéticos tempranos conseguían ventajas farmacodinámicas.4 Teniendo en cuenta que el efecto del ibuprofeno sobre la COX2 depende del tiempo y que existen ventajas terapéuticas de los AINE con características farmacocinéticas tempranas, el Tmáx y el Imáx en el curso temporal de la inhibición de la COX2 no tuvieron un impacto importante en la eficacia clínica o en el punto final terapéutico. Además, en términos de actividad analgésica clínicamente eficaz, no se requiere una inhibición completa de la PGE2. Si la concentración plasmática de ibuprofeno alcanza el nivel mínimo necesario para inhibir la COX2 y conseguir un efecto clínico, es posible el alivio del dolor en la fase inicial tras la administración del fármaco, independientemente de la Tmáx o la Imáx.22,23
Aunque estos resultados describen claramente la relación farmacocinética-farmacodinámica del ibuprofeno según las diferentes formulaciones, este estudio clínico tuvo algunas limitaciones. Debido a que este estudio fue un estudio único con una dosis relativamente baja, teniendo en cuenta las curvas sigmoidales de concentración-efecto, no se observó de forma rutinaria una inhibición completa o de rango completo de la COX2.24 Debido a que este estudio se llevó a cabo en un pequeño número de voluntarios sanos, jóvenes y de sexo masculino, el resultado no podría reflejar completamente la fisiopatología clínica del dolor o la enfermedad inflamatoria. Una comparación directa entre la inhibición de la COX2 y la eficacia clínica, incluyendo el alivio del dolor o los biomarcadores antiinflamatorios, será útil para comprender el proceso mecanicista del control del dolor y alcanzar los objetivos terapéuticos.
Conclusión
Estos datos indicaron que las formulaciones de ibuprofeno de acción rápida actúan en la fase de absorción e inhiben la PGE2 en sujetos sanos. Basándose en la rápida absorción, las formulaciones de acción rápida fueron capaces de inducir una inhibición más fuerte y persistente de la síntesis de PGE2. En conjunto, las ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas de las formulaciones de acción rápida pueden considerarse favorables para un éxito terapéutico temprano, potente y más sostenible.
Agradecimientos
Este estudio fue patrocinado por Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Corea del Sur.
Divulgación
Los autores no informan de ningún conflicto de intereses en este trabajo.
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