Discussion

Le risque d’être atopique chez les enfants asthmatiques était inversement associé au nombre d’épisodes de fièvre au cours des 12 premiers mois de la vie. Les résultats suggèrent que les enfants asthmatiques peuvent être regroupés en deux catégories en fonction de leurs épisodes de fièvre : 1) ceux qui commencent à avoir une respiration sifflante au cours de la première année de vie développeront une sensibilisation atopique indépendamment du nombre d’épisodes de fièvre au cours de la première année de vie ; 2) ceux qui commencent à avoir une respiration sifflante plus tard (après la première année de vie) auront un risque de développer une atopie inversement liée au nombre d’épisodes de fièvre au cours de la première année de vie. Il est intéressant de noter que dans l’ensemble du groupe asthmatique, seule la première catégorie est caractérisée par un plus grand nombre d’épisodes de fièvre au cours des premières années de vie que les témoins. Cependant, il est difficile de dire si le fait d’avoir plus d’épisodes de fièvre, probablement dus à des infections, constitue un facteur de risque indépendant d’asthme ou si ces épisodes sont déjà les premiers signes de l’asthme ou causés par l’asthme.

En raison de la conception de l’étude transversale, la fréquence des épisodes de fièvre a été évaluée rétrospectivement par le rapport des parents, et donc soumise à un certain niveau de biais de rappel. Cependant, il convient de noter que l’âge moyen de la population était de 6,07±2,78 ans, inférieur à celui d’autres études similaires dans la littérature 17. Plusieurs variables confusionnelles doivent également être prises en compte dans une telle étude. Dans l’analyse des données, l’âge, le sexe, le nombre de frères et sœurs, le tabagisme, les animaux domestiques, la fréquentation d’une garderie, les antécédents familiaux de maladie atopique, l’allaitement et le sevrage ont été inclus, qui sont les variables normalement considérées comme les plus importantes. Cependant, d’autres facteurs pertinents peuvent avoir une influence.

Un plus grand nombre d’épisodes de fièvre a été constaté chez les enfants qui ont commencé à avoir une respiration sifflante au cours de la première année de vie et le jeune âge du groupe A ne semble pas avoir d’influence. En fait, le biais de rappel des parents a été exclu par une procédure de corrélation bivariée, qui n’a montré aucune association entre l’âge et le nombre d’épisodes de fièvre, ni dans l’ensemble de la population (Pearson : r2=0,00, p=0,6), ni dans le groupe A (Pearson : r2=0,00, p=0,3). En revanche, un biais d’observation ne peut être exclu puisque les parents de ces enfants peuvent confondre les épisodes de respiration sifflante avec les épisodes de fièvre. Cependant, les enfants du groupe A ont rapporté plus d’épisodes de fièvre également au cours de la deuxième année de vie que les enfants du groupe B (qui ont commencé à avoir une respiration sifflante au cours de la deuxième année de vie). Il est peu probable que seuls les parents du groupe A confondent les épisodes de fièvre avec les épisodes de respiration sifflante, tant au cours de la première que de la deuxième année. Ces observations pourraient indiquer une réelle différence entre les groupes. Enfin, étant donné que l’asthme de la petite enfance peut être déclenché à la fois par des infections et par l’atopie, il existe un risque que les enquêtes transversales montrent une relation inverse entre les épisodes de fièvre et les sensibilisations atopiques en raison d’un biais d’hétérogénéité 19. Ainsi, l’effet protecteur apparent de la fièvre contre l’atopie peut simplement être dû au fait qu’un groupe d’asthmatiques peut être composé de différents phénotypes de sifflements. Cependant, l’étude a montré une relation inverse entre les épisodes de fièvre au cours de la première année de vie uniquement chez les enfants qui ont commencé à avoir une respiration sifflante après la première année de vie, ainsi, les épisodes de fièvre ne semblent pas déclencher l’asthme. De plus, il n’y a pas de relation significative entre les épisodes de fièvre et les sensibilisations atopiques chez les enfants qui ont commencé à avoir une respiration sifflante au cours de la première année de vie, où un biais d’hétérogénéité aurait principalement pu être attendu.

Cette étude, bien que réalisée dans un cadre clinique, confirme les données obtenues dans un cadre épidémiologique en Allemagne 17. L’étude de von Mutius et al. 17 a révélé que les épisodes de fièvre au cours des 12 premiers mois de la vie étaient inversement liés à une sensibilisation atopique ultérieure dans le groupe asthmatique, mais pas chez les témoins. La force de cette association était également de taille similaire : (OR 0,30 pour au moins cinq épisodes de fièvre dans la présente étude contre 0,25 dans l’étude de von Mutius et al. 17). Dans la présente étude, cependant, l’association inverse entre les épisodes de fièvre et la sensibilisation atopique n’a été trouvée que chez les enfants asthmatiques qui ont commencé à avoir une respiration sifflante après la première année de vie. De plus, l’association était largement expliquée par le nombre d’épisodes de fièvre survenus au cours des 12 premiers mois de vie, mais pas par ceux survenus au cours de la deuxième année de vie.

Comment la fièvre peut-elle protéger de la sensibilisation atopique ? La fièvre est induite à la fois par des pyrogènes exogènes, comme le lipopolysaccaride, et des cytokines pyrogènes, plus particulièrement l’interleukine (IL)-1, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale, qui induisent la production de prostaglandine E2 dans la zone préoptique : ce médiateur stimule les voies neurales qui élèvent la température corporelle 20. Il est connu que l’élévation de la température corporelle renforce à la fois la réponse inflammatoire et la fonction immunitaire. L’élévation de la température semble affecter principalement la phase de reconnaissance et de sensibilisation ou d’activation des leucocytes mononucléaires 21. Il a également été démontré que l’exposition des cellules mononucléaires du sang périphérique à l’hyperthermie fébrile induit la prolifération cellulaire et augmente la sécrétion d’IFN-γ 16, 22 bien qu’elle n’influence pas la sécrétion d’IL-4 23. Ces résultats suggèrent que la fièvre peut induire une réponse T-helper (Th)-1 et peut agir comme un adjuvant physiologique 22. En outre, la fièvre est soumise à des processus inhibiteurs endogènes par le biais de divers mécanismes inhibiteurs spécifiques, tels que l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1 ra) 24. On a récemment constaté que l’IL-1 ra bloque la prolifération clonale Th2 mais pas Th1 in vitro et que, chez le cobaye, il réduit à la fois l’hyperréactivité bronchique et l’éosinophilie pulmonaire induites par l’exposition aux allergènes 25.

Pourquoi la fièvre ne devrait-elle protéger du développement de l’atopie que les enfants qui commencent à avoir une respiration sifflante après la première année de vie ? Il a récemment été démontré que certains enfants présentant une respiration sifflante récurrente au cours de la première année de vie peuvent développer une forte réponse immunitaire biaisée Th2 23 : on pourrait donc émettre l’hypothèse que les épisodes de fièvre pourraient être inefficaces pour protéger les enfants dont la réponse immunitaire Th2 est déjà biaisée. Cela pourrait également expliquer l’inefficacité des épisodes fébriles au cours de la deuxième année de vie pour réduire l’atopie. Par conséquent, le moment de la fièvre peut également être critique, et il est concevable qu’il puisse se produire assez tôt pour contraster le développement des événements immunitaires menant à la sensibilisation atopique.

On a récemment débattu de la question de savoir si les infections qui peuvent protéger de l’atopie sont principalement d’origine aérienne 26 ou d’origine fécale et alimentaire 27. Il semble peu probable que les infections respiratoires, potentiellement nocives pour l’hôte, soient nécessaires à la maturation postnatale d’un système immunitaire équilibré. Au contraire, la fièvre est bénéfique pour l’hôte et améliore sa survie 24. Il s’agit d’une réponse de l’hôte phylogénétiquement ancienne trouvée chez les poissons et conservée, avec tous les coûts métaboliques, chez les mammifères supérieurs, y compris l’homme. Aucune donnée systématique n’a été obtenue sur l’étiologie des épisodes de fièvre chez les patients, mais on peut s’attendre à ce que la plupart d’entre eux soient dus à des infections respiratoires. Il est donc tentant de spéculer que, au moins chez les sujets génétiquement prédisposés à l’asthme, la fièvre induite par les infections respiratoires pourrait réduire le risque de sensibilisation atopique ultérieure. Tout effet protecteur des infections respiratoires n’exclurait pas un rôle similaire pour la fièvre induite par les infections gastro-intestinales.

Enfin, il a été suggéré précédemment que la diminution de l’utilisation de l’aspirine 28 ou l’augmentation de l’utilisation du paracétamol 29 peuvent contribuer à l’augmentation des maladies atopiques. En revanche, le mode de vie anthroposophique, également caractérisé par une utilisation réduite des médicaments antipyrétiques, semble protéger de l’atopie 30. Un rôle des médicaments antipyrétiques ne peut être exclu dans les associations observées dans cette population d’étude.

En conclusion, cette étude suggère que les épisodes de fièvre au début de la vie peuvent affecter l’histoire naturelle des nourrissons prédisposés à l’asthme et souligne la nécessité de surveiller les épisodes de fièvre de toute nature et l’utilisation de médicaments antipyrétiques dans les études longitudinales visant à étudier l’hypothèse de l’hygiène de manière prospective.