Introduction
La gravité de la douleur est influencée par plusieurs facteurs, y compris la quantité de dommages et les facteurs émotionnels et environnementaux, et un traitement pharmacologique, des techniques interventionnelles et des thérapies comportementales sont disponibles pour la gestion de la douleur1. Les agents pharmacologiques oraux ont été la principale option, et l’utilisation des médicaments a augmenté de façon exponentielle. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) se sont généralement avérés efficaces pour la douleur musculo-squelettique.2,3 Pour le contrôle de la douleur, une absorption plus précoce de l’ibuprofène pourrait conduire à un soulagement précoce de la douleur avec un profil d’effets indésirables similaire à celui qui se produit lors d’une absorption plus tardive.4,5
L’ibuprofène est l’un des AINS les plus couramment utilisés et un inhibiteur puissant de la synthèse des prostaglandines (PG) qui peut gérer divers types de douleur et possède une activité anti-inflammatoire.6,7 L’énantiomère S+ possède la majorité de l’activité pharmacologique de l’ibuprofène, et inhibe de la même manière l’activité des COX1 et COX2.6 Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l’ibuprofène est presque complète ; ensuite, l’ibuprofène subit une inversion énantiomérique et un métabolisme oxydatif hépatique via le CYP 2C9. Enfin, il est excrété dans l’urine sous la forme d’un métabolite conjugué au glucuronide.6,8 Les caractéristiques pharmacocinétiques, telles que le taux d’absorption, de l’ibuprofène seraient différentes selon la formulation, alors que la biodisponibilité apparente est équivalente entre les formes posologiques.9,10 Des concentrations plasmatiques maximales plus rapides et plus élevées ont été observées dans les formulations à action rapide que dans les formulations standard.4 Cependant, l’efficacité thérapeutique de l’inhibition de la COX2 en fonction de la formulation d’ibuprofène et la pharmacocinétique des différentes formulations n’ont pas été établies auparavant.
Dans cette étude clinique, les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique de trois formulations d’ibuprofène ont été évalués à une dose de 200 mg, la dose habituellement prescrite pour un effet analgésique, et les effets pharmacodynamiques ont été comparés sur la base des relations temps-inhibition de la COX11.
Matériels et méthodes
Population et conception de l’étude
Cet essai clinique était une étude randomisée, ouverte, à dose unique, à trois traitements et à six séquences croisées, réalisée sur 36 volontaires masculins sud-coréens en bonne santé (âgés de 19 à 50 ans). Les participants ont été recrutés selon les critères d’inclusion suivants : indice de masse corporelle de 18,5-27 kg/m2, poids ≥50 kg, absence d’antécédents médicaux cliniquement significatifs, de résultats d’examen physique, de lectures d’électrocardiogramme à 12 dérivations ou de résultats d’analyses de laboratoire clinique, notamment hématologie, chimie sérique, sérologie infectieuse et analyse d’urine. L’objectif et le contenu ont été expliqués en détail, et un consentement éclairé écrit a été obtenu. Le conseil d’examen institutionnel de l’hôpital universitaire de Dong-A a approuvé cette étude, qui a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et aux bonnes pratiques cliniques coréennes.
Les 36 participants ont été répartis au hasard dans l’une des six séquences des trois traitements. Les participants ont reçu une dose orale unique de 200 mg d’ibuprofène à chaque période de traitement du comprimé Carol-F (ibuprofène arginine), Advil Liqui-Gels® (capsule d’ibuprofène solubilisé) ou Brufen (ibuprofène). Les participants ont reçu les médicaments de l’étude avec 150 ml d’eau après une nuit de jeûne de 10 heures et ont été libérés 24 heures après le traitement. Un intervalle de lavage de 7 jours était nécessaire à partir de la dernière dose de la période de traitement précédente.
Évaluation pharmacocinétique et pharmacodynamique
Des échantillons de sang pour l’évaluation pharmacocinétique ont été obtenus avant l’administration (0 heure) et 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 16 heures après l’administration du médicament étudié dans chaque période. Aux points de temps pour l’évaluation pharmacocinétique, 6 ml de sang ont été prélevés dans un tube d’héparine sodique et centrifugés à 3 000 tours/minute pendant 10 minutes à 4°C. Les échantillons de plasma séparés ont été congelés et conservés à -70°C jusqu’à l’analyse. Les échantillons pharmacocinétiques ont été analysés par spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide à ions positifs (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Corée du Sud).
Pour l’évaluation pharmacodynamique de la PGE2, des échantillons de sang ont été prélevés à 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 et 16 heures. Le sang (10 ml) a été contenu dans des tubes d’acide K2-éthylènediamine-tétraacétique et conservé dans un incubateur à 36°C après traitement par 10 ng/mL de lipopolysaccharide (LPS) pendant 24 heures. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3 000 rpm pendant 10 minutes à 4°C. Le plasma séparé a été congelé à -70°C jusqu’à l’évaluation de la PGE2. Le niveau de PGE2 dans le plasma a été déterminé à l’aide d’un dosage immunoenzymatique (EIA ; Département de pharmacologie, Collège universitaire de médecine de Dong-A).
Méthodes bioanalytiques
La concentration plasmatique d’ibuprofène a été estimée à l’aide d’une LC à ions positifs (Agilent 1200 series ; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) et d’une LC-MS/MS (système LC/MS triple-quadrupole Agilent 6410). Les échantillons de plasma ont été mélangés avec du méthanol en présence d’un standard interne (ibuprofène-d3). La chromatographie a été réalisée à 45°C sur une colonne Unison UK-C8 (75×2 mm, 3 μm) avec la phase mobile A (acide acétique à 0,1 % dans de l’acétate d’ammonium 1 mM) et la phase mobile B (méthanol). Le débit était de 0,3 mL/min. Les courbes d’étalonnage étaient linéaires dans la plage de 0,1-60 μg/mL. Les coefficients de variation de l’exactitude et de la précision intra- et inter-essais étaient inférieurs à 10 %.
La PGE2 est synthétisée et libérée dans l’espace extracellulaire lorsque les cellules sont activées ou que de l’arachidonate libre exogène est fourni. La PGE2 est rapidement convertie en un métabolite inactif (13,14-dihydro-15-céto PGE2) par la voie de la PG15-déhydrogénase. L’activité COX2 (taux de PGE2) dans le plasma a été déterminée à l’aide de kits EIA disponibles dans le commerce (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Les échantillons et les étalons ont été analysés en parallèle. La limite de détection de la quantification de la PGE2 était de 15 pg/mL. La solution réactionnelle était composée de 50 μL d’échantillon de plasma humain par puits avec 50 μL d’EIA, de traceur PGE2 AChE et d’anticorps monoclonal PGE2. Ce dosage se développe généralement en 1,5 heure et est mesuré dans un spectrophotomètre à plaques 96 puits à 405 nm (SpectraMax 340 ; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).
Analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ibuprofène ont été calculés à l’aide de l’analyse non compartimentale de WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA). Le temps jusqu’à la concentration maximale observée dans le plasma (Tmax) et la concentration maximale observée dans le plasma (Cmax) ont été obtenus directement à partir des profils de concentration plasmatique en fonction du temps. L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC0-t) après l’administration du médicament à l’étude a été calculée par la méthode trapézoïdale linéaire et log-down. La demi-vie d’élimination terminale (t½) a été estimée comme ln (2)/λz, et la constante de vitesse d’élimination (λz) était la pente de la phase log-linéaire terminale.
Pour l’évaluation pharmacodynamique, l’inhibition de la COX2 a été considérée comme le changement en pourcentage par rapport à la ligne de base (prédose) de la PGE2 induite par le LPS à chaque point temporel. L’inhibition moyenne pondérée dans le temps (IMP) pour la PGE2 a été calculée à partir de l’ASC (AUC0-8) selon la méthode trapézoïdale linéaire jusqu’à 8 heures après l’administration individuelle d’ibuprofène. Le Tmax observé a été évalué à partir de l’évolution temporelle de l’inhibition de la PGE2.
Analyse statistique
SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) a été utilisé pour les analyses statistiques. À l’aide d’un modèle à effet mixte, une analyse de la variance a été effectuée pour comparer les intervalles de confiance (IC) à 90 % pour les rapports des moyennes géométriques des valeurs pharmacocinétiques ASC0-t et Cmax. De plus, pour évaluer l’effet du traitement, les différences de l’IMAO pour la PGE2 ont été évaluées en fonction de l’IC à 90 % entre les traitements. Dans le modèle à effets mixtes, la séquence, la période et le traitement ont été considérés comme des effets fixes, et le sujet emboîté dans une séquence a été utilisé comme un effet aléatoire. Les valeurs Tmax pour la concentration plasmatique d’ibuprofène et l’inhibition de la synthèse de PGE2 ont été comparées à l’aide du test U de Mann-Whitney, suivi de la correction de Bonferroni. Si la valeur P était inférieure à 0,025, le Tmax était considéré comme significativement différent entre deux traitements.
Résultats
Caractéristiques démographiques
Parmi les 37 sujets masculins en bonne santé qui ont été recrutés, 33 sujets au total ont terminé l’étude et ont été inclus dans l’évaluation pharmacocinétique et pharmacodynamique. A l’exception d’un sujet qui a présenté un événement indésirable avant le traitement, six sujets ont commencé chaque traitement. Cependant, un sujet de la séquence A et deux de la séquence D se sont retirés de l’étude. Les valeurs moyennes ± écart-type (ET) pour l’âge, le poids, la taille et l’indice de masse corporelle étaient de 25±3 ans, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm et 22,9±2,2 kg/m2, respectivement. Il n’y avait pas de différence significative dans les caractéristiques démographiques entre les séquences.
Pharmacocinétique
Les profils pharmacocinétiques (Tmax, Cmax et AUC0-t) sont décrits dans le tableau 1 et la figure 1. Le Tmax médian de l’ibuprofène arginine, de la capsule d’ibuprofène solubilisée et de l’ibuprofène était de 0,42, 0,5 et 1,25 heure, respectivement, et il y avait une différence significative entre l’ibuprofène arginine et l’ibuprofène (P<0,001) et entre la capsule d’ibuprofène solubilisée et l’ibuprofène (P<0,001). Après la prise orale de 200 mg d’ibuprofène, lors de l’évaluation des expositions systémiques de l’ibuprofène solubilisé en gélule et de l’ibuprofène par rapport à l’ibuprofène arginine, la Cmax était plus faible dans l’ibuprofène et l’ASC0-t était équivalente. Dans le processus d’élimination, la t½ et la clairance apparente n’étaient pas significativement différentes entre les trois traitements (P=0,813 et P=0,906, respectivement).
Tableau 1 Comparaisons pharmacocinétiques de l’ibuprofène après administration orale unique de Carol-F (ibuprofène arginine), d’Advil Liqui-Gels® (capsule d’ibuprofène solubilisé) ou de Brufen (ibuprofène) à des doses de 200 mg |
Figure 1 Profils moyens de concentration plasmatique en temps (sur une échelle logarithmique) de l’ibuprofène après administration unique de Carol-F (ibuprofène arginine), d’Advil Liqui-Gels® (capsule d’ibuprofène solubilisé) et de Brufen (ibuprofène). |
Pharmacodynamique
L’inhibition de COX2, basée sur les changements du niveau de PGE2 induit par le LPS par rapport à la ligne de base avant traitement, a atteint un niveau maximal à un Tmax médian de 0,83, 2 et 0,67 heures avec l’ibuprofène arginine, la capsule d’ibuprofène solubilisée et l’ibuprofène, respectivement (Figure 2). L’ibuprofène arginine et l’ibuprofène ont eu des effets inhibiteurs de COX2 plus rapides que les capsules d’ibuprofène solubilisées (P=0,001 dans les deux cas). L’inhibition maximale (Imax) et la WAI de PGE2 après l’administration de trois formulations d’ibuprofène à des doses de 200 mg sont présentées dans le tableau 2. Les formulations individuelles ont produit une Imax similaire pour la PGE2 après une seule administration orale d’ibuprofène (200 mg). En revanche, les formulations ont affecté le WAI dans les 8 heures suivant le traitement et ont diminué le WAI de l’ibuprofène par rapport aux deux autres formulations (P=0,002 dans les deux cas) (figure 3). Les différences moyennes (IC à 90 %) entre les formulations par rapport à l’ibuprofène arginine étaient les suivantes : 0 (-3,1% à 3,1%) pour la capsule d’ibuprofène solubilisé et -6% (-9,1% à -2,8%) pour l’ibuprofène.
Tableau 2 Profils pharmacodynamiques d’inhibition de la COX2 sur 8 heures après une administration orale unique de Carol-F (ibuprofène arginine), Advil Liqui-Gels (gélule d’ibuprofène solubilisé) ou Brufen (ibuprofène) chez des sujets masculins en bonne santé |
Figure 2 Pourcentage d’inhibition de la production de PGE2 par rapport aux niveaux de la prédose (ligne de base) après une administration orale unique de 200 mg d’ibuprofène selon différentes formulations, 8 heures après le traitement (moyenne ± erreur standard). |
Figure 3 Inhibition moyenne pondérée dans le temps de la PGE2 par groupe de formulation. |
Sécurité et tolérance
Il n’y a pas eu d’événements indésirables liés aux médicaments de l’étude. Les résultats cliniquement significatifs de l’examen physique, les anomalies de laboratoire, les signes vitaux et les résultats de l’électrocardiogramme n’ont pas été rapportés. Aucun des sujets n’a abandonné l’étude en raison d’effets indésirables.
Discussion
Dans cette étude croisée à six séquences et trois traitements chez des sujets sains, une comparaison directe de l’inhibition de la synthèse de la PGE2 a été effectuée. Les profils pharmacodynamiques ont été démontrés comme médiateur entre les caractéristiques pharmacocinétiques et l’efficacité clinique après une dose unique de trois formulations d’ibuprofène. Deux formulations sont à action rapide, l’ibuprofène arginine et la capsule d’ibuprofène solubilisé, et l’autre était un comprimé de formulation standard d’ibuprofène. Une dose de 200 mg a été choisie en tenant compte de la posologie initiale clinique courante pour la gestion de la douleur. Une méthode validée utilisant les changements dans la production de PGE2 par rapport au niveau pré-dose dans le sang entier stimulé par le LPS a été choisie comme indice des activités enzymatiques COX2.12,13
Le taux et l’étendue de l’absorption dépendent de multiples facteurs, y compris la voie d’administration, l’état physiologique, le site d’absorption et les propriétés physico-chimiques des composés.14 L’ibuprofène étant un acide relativement faible avec un pKa de 4,4 et sa solubilité aqueuse dans des conditions acides étant faible, la dissolution et la solubilité dans l’eau pourraient être les facteurs clés influençant l’absorption du médicament.5,15 Pour améliorer la solubilité aqueuse et la vitesse de dissolution, la formation de sel est une méthode couramment appliquée qui ne modifie pas la structure chimique ou les propriétés biologiques.16 Dans un rapport précédent, la formulation d’ibuprofène à dissolution rapide avait une absorption plus rapide, ce qui entraînait une Cmax plus élevée et un Tmax plus court.15 D’après les résultats de notre étude clinique, les valeurs de Cmax de l’ibuprofène arginine et de la capsule d’ibuprofène solubilisé étaient respectivement de 125,1 % et 119,1 % par rapport à l’ibuprofène standard après l’administration orale d’une dose unique de 200 mg. De plus, le Tmax médian de l’ibuprofène était significativement retardé par rapport à ceux des autres formulations. Inversement, les formulations individuelles ont eu peu d’effet sur l’ASC0-t, et les IC à 90 % des rapports des moyennes géométriques entre les formulations étaient compris entre 0,8 et 1,25. En ce qui concerne la distribution et l’élimination, le volume de distribution et la clairance apparente étaient comparables entre les formulations d’ibuprofène. Par conséquent, le changement des formulations en ibuprofène arginine ou en capsule d’ibuprofène solubilisé a conduit à un processus d’absorption rapide, y compris une Cmax plus élevée et un Tmax plus précoce, conservant d’autres processus pharmacocinétiques, tels que la distribution ou l’élimination.
L’inhibition de la synthèse de PGE2 par les AINS reposait sur le blocage de la transformation, médiée par la COX, de l’acide arachidonique en thromboxane et en PGs, entraînant des effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques8. Il a été rapporté que l’effet analgésique avait une relation positive avec la concentration plasmatique des AINS, et que le mécanisme d’inhibition de la COX2 était dépendant du temps et irréversible, contrairement à l’inhibition instantanée et compétitivement réversible de la COX1.17,18 Dans cet essai clinique, une comparaison directe des paramètres pharmacodynamiques a été effectuée en utilisant un test ex vivo d’inhibition de la COX2. La production de PGE2 avec la stimulation du LPS a été supprimée plus efficacement dans l’ibuprofène arginine et la capsule d’ibuprofène solubilisé que dans l’ibuprofène standard. L’inhibition moyenne de la COX2 était similaire entre l’ibuprofène arginine et les capsules d’ibuprofène solubilisé. En général, un soulagement meilleur ou plus rapide de la douleur pour la gestion de la douleur aiguë était possible dans les formulations solubles ou rapidement absorbées, et les retards dans l’absorption ou la réduction de la concentration du médicament peuvent causer l’échec du traitement.4,18 Cependant, la différence significative dans les activités d’inhibition de la COX2 de divers AINS n’a pas représenté une efficacité clinique supérieure dans la gestion à long terme de la douleur et de l’inflammation de la polyarthrite rhumatoïde en comparant le diclofénac au célécoxib et le diclofénac à l’étoricoxib.19-21
D’après cette étude pharmacocinétique-pharmacodynamique, l’ibuprofène arginine à action rapide a fourni un Tmax plus court et une inhibition remarquable de la formation de PGE2. De plus, la capsule d’ibuprofène solubilisé a mieux inhibé la formation de PGE2 que l’ibuprofène standard. Ces résultats étaient cohérents avec un rapport précédent selon lequel les formulations d’ibuprofène présentant des profils pharmacocinétiques précoces présentaient des avantages pharmacodynamiques.4 Considérant que l’effet de l’ibuprofène sur la COX2 dépend du temps et que les AINS présentant des caractéristiques pharmacocinétiques précoces présentent des avantages thérapeutiques, le Tmax et l’Imax dans l’évolution temporelle de l’inhibition de la COX2 n’ont pas eu d’impact majeur sur l’efficacité clinique ou le point final thérapeutique. De plus, en termes d’activité analgésique cliniquement efficace, une inhibition complète de la PGE2 n’est pas nécessaire. Si la concentration plasmatique d’ibuprofène atteint le niveau minimum requis pour inhiber la COX2 afin d’obtenir un effet clinique, le soulagement de la douleur est possible dans la phase précoce suivant l’administration du médicament, indépendamment du Tmax ou de l’Imax.22,23
Bien que ces résultats décrivent clairement la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique de l’ibuprofène selon les différentes formulations, cette étude clinique comportait certaines limites. Comme il s’agissait d’une étude unique avec une dose relativement faible, compte tenu des courbes concentration-effet sigmoïdales, une inhibition complète ou totale de la COX2 n’a pas été systématiquement observée.24 Comme cette étude a été menée sur un petit nombre de jeunes volontaires masculins en bonne santé, le résultat ne pouvait pas refléter entièrement la physiopathologie clinique de la douleur ou de la maladie inflammatoire. Une comparaison directe entre l’inhibition de la COX2 et l’efficacité clinique, y compris le soulagement de la douleur ou les biomarqueurs d’anti-inflammation, sera utile pour comprendre le processus mécaniste du contrôle de la douleur et atteindre les objectifs thérapeutiques.
Conclusion
Ces données ont indiqué que les formulations d’ibuprofène à action rapide agissent sur la phase d’absorption et inhibent la PGE2 chez les sujets sains. Sur la base de l’absorption rapide, les formulations à action rapide ont pu induire une inhibition plus forte et plus persistante de la synthèse de PGE2. Collectivement, les avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des formulations à action rapide peuvent être considérés comme favorables à un succès thérapeutique précoce, puissant et plus durable.
Remerciements
Cette étude a été sponsorisée par Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Corée du Sud.
Divulgation
Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts dans ce travail.
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