Nos corps et ceux de tous les organismes vivants fonctionnent comme des batteries : nous obtenons de l’énergie à partir de la nourriture, de la lumière ou d’autres sources et nous la stockons. Lorsque nous en avons besoin, nous transformons l’énergie en molécules d’adénosine triphosphate (ATP), les principaux vecteurs d’énergie, qui sont ensuite recyclées environ 500 fois par jour, comme des piles rechargeables. Nous devons cette découverte au scientifique britannique et futur lauréat du prix Nobel Peter Mitchell, qui a formulé la théorie chimiosmotique au début des années 1960. À l’époque, de nombreux scientifiques ont rejeté la théorie de Mitchell. Aujourd’hui, cependant, il est universellement admis que les molécules d’ATP transfèrent l’énergie biologique aux mitochondries, les « centrales électriques » des cellules. Ces petits organites cytoplasmiques effectuent des processus métaboliques qui maintiennent la santé des cellules et des tissus. Depuis la découverte de Mitchell, de nombreux scientifiques ont étudié les processus qui maintiennent la vie. Cependant, de nombreuses questions demeurent. Par exemple, quel rôle jouent exactement les mitochondries dans le métabolisme du tissu adipeux, et les adipocytes contribuent-ils au développement de maladies métaboliques telles que l’adiposité et le diabète ?

Le tissu adipeux : un organe multitâche

Agir comme une banque d’énergie, stocker et libérer de l’énergie n’est qu’un des rôles du très dynamique tissu adipeux. Les adipocytes, cellules graisseuses matures, produisent et sécrètent également des hormones, qui influencent l’apport énergétique. En outre, certains adipocytes peuvent convertir l’énergie chimique en chaleur. Les adipocytes ne sont pas les seuls composants du tissu adipeux, qui est également constitué de tissu conjonctif et d’autres cellules telles que les préadipocytes, les macrophages, les fibroblastes, les cellules endothéliales et les cellules souches. Ces cellules travaillent ensemble pour maintenir l’intégrité des adipocytes et l’équilibre hormonal.

Les différents types de tissu adipeux remplissent différentes fonctions. Chez l’homme, il existe trois types de dépôts adipeux, que l’on trouve principalement sous la peau et à l’intérieur de l’abdomen : le tissu adipeux blanc, brun et beige ou brite. Les adipocytes blancs sont des cellules sphériques assez grandes, avec peu de mitochondries et une seule gouttelette lipidique. Ils stockent les calories excédentaires sous forme de triglycérides pour les utiliser en cas de manque d’énergie. Le tissu adipocytaire blanc a également des fonctions endocrines et libère des hormones telles que la leptine, l’adiponectine, les acides gras et le TNF-α qui régulent l’homéostasie des nutriments, la prise alimentaire, l’inflammation, l’activité cardiovasculaire et la régénération des tissus (Medina-Gómez, 2016). Le rôle principal des adipocytes bruns est de construire une défense naturelle contre l’hypothermie en brûlant des acides gras pour maintenir la température corporelle. Jusqu’à la dernière décennie, les chercheurs pensaient que le tissu adipeux brun n’était actif que chez les nourrissons et les jeunes enfants, et qu’il se transformait ensuite en tissu adipocytaire blanc avec le vieillissement. Cependant, les scanners TEP ont permis d’identifier des adipocytes bruns biologiquement actifs à divers endroits sous la peau dans la région supraclaviculaire et autour des vaisseaux sanguins et des organes solides chez les adultes (Sacks et Symonds, 2013). Les adipocytes bruns sont plus petits que les blancs, contiennent de nombreuses mitochondries et plusieurs petites gouttelettes lipidiques. Les scientifiques étudient comment les adipocytes beiges/bruns se développent et comment ils interagissent avec les autres cellules graisseuses. En phase de repos, ils ressemblent aux adipocytes blancs, mais lors d’une stimulation par le froid, ils acquièrent un phénotype similaire à celui des adipocytes bruns ainsi que les capacités thermogéniques de ces cellules (Sidossis et Kajimura, 2015).

Même s’ils ont des caractéristiques spécifiques, les différents types de tissu adipeux sont complémentaires dans leurs fonctions. Ils travaillent ensemble dans une coopération finement réglée pour maintenir l’équilibre métabolique. Mais que se passe-t-il lorsque cet équilibre devient instable ? Des études récentes ont montré que lorsque la fonction protectrice du tissu adipeux brun contre les maladies métaboliques est perturbée, des maladies telles que le diabète sucré de type 2 et les adiposités peuvent en résulter. De même, l’excès de tissu adipeux blanc augmente le facteur de risque de maladies cardiaques et d’insuffisance cardiaque.

Tenter d’identifier le lien entre adipositas et résistance à l’insuline

« Le tissu adipeux contient de nombreuses molécules qui sont impliquées dans les processus nécessaires au maintien de l’équilibre métabolique. C’est pourquoi il joue un rôle crucial dans l’apparition des maladies métaboliques », explique Melissa Olekson, spécialiste du support scientifique chez PromoCell. Aujourd’hui, l’obésité constitue une épidémie de santé mondiale. Elle est liée à des maladies à forte mortalité telles que le diabète sucré de type 2 et les pathologies cardiovasculaires. Chaque année, l’obésité devient plus répandue. Des études récentes suggèrent que 18 % des hommes et 21 % des femmes dans le monde seront classés comme obèses d’ici 2025, et que plus de 300 millions de personnes souffriront de diabète de type 2 associé à l’obésité (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Sur la base de ces prévisions alarmantes, les chercheurs s’efforcent de mieux caractériser les mécanismes moléculaires qui relient le tissu adipeux aux troubles métaboliques. L’obésité résulte d’un apport énergétique supérieur à la dépense énergétique et dépend également de l’interaction de nombreux facteurs, notamment la génétique, l’épigénétique, l’environnement et le mode de vie (Schwartz et al., 2017). Cela explique pourquoi, contrairement à la plupart des maladies endocriniennes, les chercheurs ont encore du mal à comprendre les mécanismes pathologiques sous-jacents. Malgré des décennies de recherche et des investissements considérables, des thérapies efficaces font toujours défaut.

En cas de prise de poids « saine », le tissu adipeux blanc s’étend en modifiant la taille des adipocytes matures et en recrutant et en différenciant des cellules souches mésenchymateuses pluripotentes. Dans le cas d’une obésité « malsaine », le tissu adipeux blanc est dysfonctionnel et ne peut pas se développer correctement pour stocker l’énergie excédentaire. La graisse se dépose alors dans les tissus du foie, des muscles, du cœur et d’autres organes viscéraux, ce qui entraîne une inflammation locale. Cette soi-disant « lipotoxicité » peut alors induire une résistance à l’insuline et augmenter le risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires (Longo et al., 2019).

Lorsque le tissu adipeux se dilate rapidement, il peut provoquer la mort cellulaire, l’hypoxie et le stress mécanique. Ces signaux favorisent l’infiltration des macrophages qui conduisent à une réponse inflammatoire. En fait, en analysant le tissu adipeux de patients obèses, les chercheurs ont constaté que jusqu’à 40 % des cellules sont des macrophages (Weisberg et al., 2003). L’inflammation chronique de bas grade altère la fonction du tissu adipeux, entravant l’adipogenèse et réduisant la sensibilité à l’insuline. L’activation du système immunitaire dans les organes impliqués dans l’homéostasie énergétique crée le lien entre l’obésité et la résistance à l’insuline.

Des preuves croissantes suggèrent que les mitochondries influencent l’apparition et la progression de l’obésité et des pathologies associées. Les dommages causés à la chaîne respiratoire mitochondriale compromettent la différenciation des adipocytes (Cedikova et al., 2016). Sur la base de ces connaissances, les scientifiques continuent de chercher à mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables du dysfonctionnement du tissu adipeux. Ils pourront ainsi développer des traitements ciblés afin que les patients ne souffrent plus des conséquences métaboliques négatives de l’obésité.

Adipocytes bruns et beiges : cibles potentielles pour la thérapie

A côté des interventions visant à améliorer la santé du tissu adipeux, le tissu adipeux brun et les adipocytes beiges sont prometteurs en tant que cibles thérapeutiques pour les adiposités. En effet, le tissu adipeux brun est central à l’homéostasie énergétique et à l’homéostasie du glucose. Les adipocytes beiges se trouvent parmi les adipocytes blancs et peuvent être activés en réponse à des stimuli externes tels que les températures froides, l’exercice physique et la nutrition. Au cours de ce processus de « brunissement », les adipocytes beiges acquièrent les caractéristiques du tissu adipeux brun, consommant de l’énergie par la production de chaleur. Ces stimuli pourraient également induire une transdifférenciation des adipocytes blancs en adipocytes bruns matures. Des hormones, notamment les prostaglandines, le peptide natriurétique, les BMP ou le VEGF, régulent les adipocytes bruns et beiges. Ces facteurs peuvent augmenter la dépense énergétique et améliorer l’homéostasie du glucose et la sensibilité à l’insuline. Des données émergentes soutiennent la création d’un  » puits métabolique  » pour le glucose et les triglycérides, qui permettrait de traiter l’obésité en favorisant le développement des adipocytes beiges (Sidossis et Kajimura, 2015). Une approche thérapeutique alternative pourrait se baser sur le blocage de régulateurs tels que le TGF-β, qui entravent la fonction des adipocytes bruns et beiges chez les patients obèses. Dans certaines études, les anticorps neutralisant le TGF-β protègent les animaux de l’obésité et de la résistance à l’insuline (Yadav et al, 2011).

Prédipocytes : coup d’œil sur le développement des maladies métaboliques

Pour caractériser les voies moléculaires des maladies métaboliques et identifier de nouvelles modalités de traitement, des modèles in vitro pertinents sont nécessaires. « Les preadipocytes offrent un modèle cellulaire très utile. Non seulement ils permettent de mieux comprendre les principales voies de signalisation humaines, mais ils offrent également une plateforme pour tester les traitements possibles in vitro », explique Olekson. Les scientifiques peuvent utiliser les préadipocytes pour étudier les mécanismes physiologiques et pathologiques qui contrôlent la fonction et la différenciation du tissu adipeux. « Les techniques utilisées dans ces études comprennent la modification de l’expression des gènes et l’analyse des marqueurs cellulaires », explique Olekson. « Les préadipocytes peuvent également être utilisés comme modèle cellulaire pour les études sur le diabète ou pour observer la différenciation adipogénique des cellules souches mésenchymateuses. » Par exemple, les chercheurs peuvent comparer les préadipocytes de patients diabétiques avec les préadipocytes de donneurs sains pour détecter les différences dans les processus intracellulaires, l’expression des gènes et la libération de cytokines.

En étudiant les interactions entre les cellules saines et immunitaires, les scientifiques obtiennent un aperçu des processus inflammatoires chroniques qui sous-tendent le diabète de type 2 associé à l’adiposité. Dans une étude récente, Kongsuphol et ses collègues ont fait co-cultiver du tissu adipeux avec des cellules immunitaires dans un modèle in vitro basé sur la microfluidique. Comme cela permet de mesurer les cytokines et de fournir des données sur les réactions inflammatoires et la sensibilité à l’insuline, ce modèle pourrait être utilisé pour le criblage de médicaments contre le diabète.

Similairement à ces chercheurs, des scientifiques du monde entier s’efforcent de comprendre la complexité de nos « batteries rechargeables ». Dans leur quête de nouvelles méthodes pour lutter contre l’obésité, ils cherchent à comprendre l’extrême plasticité du tissu adipeux.