Etes-vous sûr du diagnostic ?

Ce à quoi vous devez être attentif dans l’anamnèse

Les patients présentent généralement une atteinte neurologique ; c’est-à-dire une ataxie, depuis les premiers mois de la vie. L’ataxie tronculaire (oscillations du tronc) peut être évidente au 5e-6e mois de vie, tandis que l’ataxie de la marche apparaît lorsque l’enfant atteint commence à marcher, avec des chutes fréquentes. L’apraxie oculomotrice (mouvements oculaires volontaires lents ou absents) est évidente dès la deuxième année de vie. La neurodégénérescence est progressive, conduisant les patients à un fauteuil roulant dans la deuxième décennie de vie (figure 1).

Figure 1.

De nombreux patients (environ 70%) souffrent d’infections sinopulmonaires récurrentes, conduisant la plupart d’entre eux à la mort à l’adolescence. La deuxième cause de décès est la survenue d’une leucémie ou d’un lymphome à cellules T ou, plus rarement, de tumeurs solides. La radiohypersensibilité dramatique associée à cette maladie rend les traitements antitumoraux difficiles, de sorte que des protocoles atténués sont généralement utilisés.

Caractéristiques de l’examen physique

La deuxième caractéristique de la maladie est la présence de télangiectasies oculo-cutanées (figure 2), présentes chez plus de 90% des patients. Au niveau cutané, des taches café-au-lait, des granulomes, des zones hypo- et hyperpigmentées ainsi que des cheveux grisonnants précoces sont souvent remarqués. Un aspect progéroïde est caractéristique de nombreux patients.

Résultats attendus des études diagnostiques

Le diagnostic est étayé par des taux élevés d’alfafetoprotéine sérique et un taux accru de cassures chromosomiques, tant spontanées qu’induites par les radiations gamma et les médicaments radiomimétiques, et par l’absence de protéine ATM (comme le montre l’analyse Western Blot). L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) démontre une atrophie cérébelleuse non spécifique, impliquant le vermis et/ou les hémisphères, et l’élargissement du quatrième ventricule.

Confirmation du diagnostic

La confirmation du diagnostic est parfois difficile chez les patients présentant un phénotype plus léger ; le diagnostic différentiel par rapport à l’AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), l’AOA1 et l’AOA2 (ataxies avec apraxie oculomotrice de type 1 et 2 (AOA1, AOA2) se fait principalement au laboratoire sur la base d’un multiple Western blots réalisé avec les anticorps spécifiques. L’analyse moléculaire du gène ATM, réalisée par chromatographie liquide haute performance dénaturante (DHPLC), séquençage direct et/ou multiplex ligation-dependent probe assay (MLPA), donne la confirmation définitive du diagnostic.

Qui risque de développer cette maladie ?

L’ataxie télangiectasie se transmet sur le mode autosomique récessif, ce qui signifie que deux parents sains, tous deux porteurs d’une mutation ATM, ont à chaque grossesse un risque de 25% de donner naissance à un enfant atteint. Comme c’est le cas pour les autres maladies autosomiques récessives, la consanguinité est un facteur de risque. L’ataxie télangiectasie est présente dans le monde entier.

Quelle est la cause de la maladie ?

Etiologie

L’ataxie télangiectasie est due à des mutations bialléliques du gène ATM

Pathophysiologie

Le gène ATM est un contrôleur du cycle cellulaire et de la réponse cellulaire au stress oxydatif et aux cassures double brin de l’ADN, les lésions les plus toxiques de l’ADN. L’absence de la protéine ATM entraîne un dérèglement du cycle cellulaire, une absence de réparation des lésions de l’ADN et un taux accru de dommages chromosomiques.

Implications systémiques et complications

L’ataxie télangiectasie est une maladie multisystémique avec des caractéristiques neurologiques, immunologiques et endocriniennes. La complication la plus frappante est la récurrence des infections sinopulmonaires, due à l’immunodéficience et/ou à la difficulté de déglutition, provoquant une aspiration (ab ingestis pneumoni). La perfusion périodique d’immunoglobulines et un soutien physiothérapeutique constant pourraient retarder les conséquences de ces défauts.

Options de traitement

La prévention des manifestations primaires de la maladie s’est avérée jusqu’à présent infructueuse. Des thérapies symptomatiques aux effets minimes ou nuls ont été tentées ces dernières années. Récemment, quelques patients se sont révélés sensibles à la corticothérapie. Des essais thérapeutiques avec la bêta-méthasone et la dexa-méthasone sont actuellement en cours pour élargir le nombre des patients traités et pour trouver le dosage optimal qui pourrait réduire les effets collatéraux de l’administration prolongée de corticostéroïdes.

Approche thérapeutique optimale pour cette maladie

Les patients doivent constamment suivre une physiothérapie, surtout pour soulager les problèmes respiratoires. L’hyppothérapie est également fructueuse, notamment pour améliorer la posture ataxique. Le fauteuil roulant est nécessaire dès l’âge de 10-12 ans chez les patients présentant la forme classique et sévère de la maladie.

Prise en charge des patients

Le suivi des patients est obligatoire tant pour les problèmes neurologiques qu’immunologiques. Néanmoins, en raison de l’absence d’une thérapie efficace, la cachexie progressive est inarrêtable. En cas de malignité, des protocoles thérapeutiques atténués doivent être utilisés.

Scénarios cliniques inhabituels à prendre en compte dans la prise en charge des patients

Ces dernières années, le nombre de patients diagnostiqués à l’âge adulte a augmenté, grâce au perfectionnement des instruments de diagnostic. Ces patients présentent un début tardif (au moins après la puberté) des caractéristiques neurologiques, commençant généralement par une atteinte périférique (hypotonie, tremblements, chorée).

L’ataxie devient évidente des années après le début et pourrait rester légère pendant des années, permettant une vie tout à fait normale et également la reproduction. Compte tenu du phénotype léger, un dosage de l’alfafetoprotéine sérique est à notre avis obligatoire chez tous les patients adultes présentant une ataxie idiopathique et des résultats moléculaires négatifs par rapport aux autres formes d’ataxie adulte.

Chez les patients classiques, l’amélioration de la qualité de vie a au cours des deux dernières décennies prolongé la durée de vie ; en conséquence , le nombre de patients AT souffrant de tumeurs est en augmentation et les tumeurs solides (méningiome, carcinomes mammaires et gastriques, etc) sont fréquemment décrites. Les oncologues doivent être attentifs dans le traitement de ces patients, en utilisant des protocoles atténués ainsi qu’en réduisant la quantité d’analyses radiologiques.

Quelles sont les preuves ?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. « Efficacité de la bétaméthasone à très faible dose sur les symptômes neurologiques dans l’ataxie-télangiectasie ». Eur J Neurol. 2010 sep 14. (L’objectif de cette étude était d’évaluer la dose minimale thérapeutiquement efficace de bétaméthasone sur les symptômes neurologiques de l’AT chez six patients réactifs atteints d’AT. Les auteurs ont constaté que la bétaméthasone est efficace dans l’AT à une dose minimale et fournissent des preuves de classe IIIA que la bétaméthasone à très faible dose est efficace pour améliorer les signes neurologiques des patients atteints d’ataxie télangiectasie.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. « Bétaméthasone et amélioration des signes neurologiques chez les patients atteints d’ataxie télangiectasie ». Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Il s’agit du premier rapport sur le contrôle des symptômes du système nerveux central chez les patients atteints d’ataxie-télangiectasie. Il décrit l’efficacité de la corticothérapie sur les symptômes du système nerveux central d’un enfant atteint d’ataxie-télangiectasie chez qui les signes neurologiques se sont améliorés lorsque, occasionnellement, on lui a administré de la bétaméthasone pour traiter les crises de bronchite asthmatique)

Chun, HH, Gatti, RA. « Ataxie-télangiectasie, un phénotype en évolution ». DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Cet article de synthèse décrit les éléments de l’ataxie-télangiectasie, résume les résultats de laboratoire et définit les caractéristiques de la distinguée d’autres ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ACRA) telles que l’ataxie de Friedreich, le déficit en Mre11 (maladie de type AT) et les apraxies oculomotrices 1 (déficit en aprataxine) et 2 (déficit en sénataxine) sur les tests moléculaires.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. « Granulomes cutanés comme un signe de présentation dans l’ataxie-télangiectasie ». Dermatologie. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (La télangiectasie est le signe cutané classique de l’ataxie-télangiectasie (AT) et est souvent le signe physique qui suggère le diagnostic. Les auteurs rapportent un patient chez qui des granulomes cutanés non infectieux étaient la caractéristique cutanée de l’AT et discutent des syndromes d’immunodéficience qui sont associés à des granulomes cutanés similaires.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. « The genetic defect in ataxia-telangiectasia ». Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Cet article est une revue détaillée de l’anomalie génétique de l’ataxie télangiectasie et de son rôle dans l’instabilité chromosomique et la radiosensibilité si caractéristiques de cette maladie, en mettant l’accent sur les connaissances de la nature de l’anomalie fournies par l’identification récente, par clonage positionnel, du gène responsable, ATM.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. « Études neurologiques et cytogénétiques chez les patients atteints d’ataxie-télangiectasie à début précoce ». Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (Le diagnostic clinique de l’AT est difficile avant l’âge de 4 ans. Les auteurs rapportent les données cliniques et cytogénétiques de trois patients atteints d’AT à début précoce et diagnostiqués à l’âge de 12, 18 et 22 mois, respectivement)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. « Anomalies de la motricité oculaire dans l’ataxie télangiectasie ». Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Bien que les mouvements oculaires anormaux soient une caractéristique importante de l’ataxie télangiectasie, les caractéristiques du dysfonctionnement oculomoteur n’ont été rapportées que dans de petits groupes de patients. Les auteurs ont examiné les mouvements oculaires chez 56 patients atteints d’ataxie télangiectasie, obtenant des enregistrements électrooculographiques des mouvements oculaires chez 33 sujets)

Louis-Bar, D. « Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symétriques naevoides et de troubles crerebellaux ». Confin Neurol (Bâle). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (La première description de patients atteints d’AT a été publiée par Syllaba et Henner en 1926. Ils ont signalé que trois frères et sœurs tchèques adolescents présentant une choréoathétose progressive et une télangiectasie oculaire frappante étaient atteints d’une variante de la double athétose familiale de Ramsay Hunt. En 1941, une deuxième description clinique a été publiée par Louis-Bar, concernant un garçon belge de 9 ans présentant une ataxie cérébelleuse progressive et une télangiectasie cutanée étendue distribuée en plaques névroïdes ; ni l’histoire familiale ni les études pathologiques n’ont été rapportées. L’auteur a identifié le syndrome comme une entité non décrite auparavant appartenant aux phakomatoses, soit une variante du syndrome de Sturge-Weber, soit une nouvelle entité distincte.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. « Un seul gène d’Ataxia Telangiectasia avec un produit similaire à la PI-3 kinase ». Science. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (Le gène ATM, qui est muté dans la maladie autosomique récessive de l’ataxie télangiectasie, a été identifié par clonage positionnel sur le chromosome 11q22-23. La découverte de l’ATM a amélioré la compréhension de l’AT et des syndromes connexes et pourrait permettre l’identification des hétérozygotes de l’AT, qui présentent un risque accru de cancer.)