Groupe pharmacothérapeutique :

Agents agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, nature, code ATC : C09CA06.

Mécanisme d’action

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle dans la physiopathologie de l’hypertension, de l’insuffisance cardiaque et d’autres troubles cardiovasculaires. Elle joue également un rôle dans la pathogenèse de l’hypertrophie et des lésions des organes terminaux. Les principaux effets physiologiques de l’angiotensine II, tels que la vasoconstriction, la stimulation de l’aldostérone, la régulation de l’homéostasie du sel et de l’eau et la stimulation de la croissance cellulaire, sont médiés par le récepteur de type 1 (AT1).

Le candésartan cilexetil est un promédicament adapté à un usage oral. Il est rapidement converti en la substance active, le candésartan, par hydrolyse de l’ester pendant l’absorption du tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un ARAI, sélectif pour les récepteurs AT1, qui se lie étroitement au récepteur et s’en dissocie lentement. Il n’a pas d’activité agoniste.

Effets pharmacodynamiques

Le candésartan n’inhibe pas l’ECA, qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P. Dans les essais cliniques contrôlés comparant le candésartan cilexetil aux inhibiteurs de l’ECA, l’incidence de la toux était plus faible chez les patients recevant le candésartan cilexetil. Le candésartan ne se lie pas à d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire, ni ne les bloque. L’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation liée à la dose des taux plasmatiques de rénine, des taux d’angiotensine I et d’angiotensine II, et une diminution de la concentration plasmatique d’aldostérone.

Efficacité et sécurité cliniques

Hypertension

Dans l’hypertension, le candésartan entraîne une réduction dose-dépendante et durable de la pression artérielle. L’action antihypertensive est due à une diminution des résistances périphériques systémiques, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’indication d’hypotension grave ou exagérée à la première dose ou d’effet rebond après l’arrêt du traitement.

Après administration d’une dose unique de candésartan cilexétil, le début de l’effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En cas de traitement continu, la majeure partie de la réduction de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte en quatre semaines et se maintient pendant le traitement à long terme. Selon une méta-analyse, l’effet supplémentaire moyen d’une augmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour était faible. Compte tenu de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à la moyenne peut être attendu chez certains patients. Le candésartan cilexétil une fois par jour permet une réduction efficace et régulière de la pression artérielle sur 24 heures avec peu de différence entre les effets maximum et minimum pendant l’intervalle posologique. L’effet antihypertenseur et la tolérance du candésartan et du losartan ont été comparés dans deux études randomisées en double aveugle chez un total de 1268 patients atteints d’hypertension légère à modérée. La réduction de la pression artérielle minimale (systolique/diastolique) était de 13,1/10,5 mmHg avec le candésartan cilexetil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartan potassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de la pression artérielle 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Lorsque le candésartan cilexetil est utilisé conjointement avec l’hydrochlorothiazide, la réduction de la pression artérielle est additive. Un effet antihypertenseur accru est également observé lorsque le candésartan cilexétil est associé à l’amlodipine ou à la félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostérone ont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs (généralement une population à faible rénine) que chez les patients non noirs. C’est également le cas du candésartan. Dans un essai d’expérience clinique ouvert sur 5 156 patients souffrant d’hypertension diastolique, la réduction de la pression artérielle pendant le traitement par le candésartan était significativement moins importante chez les patients noirs que chez les patients non noirs (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Le candésartan augmente le débit sanguin rénal et n’a aucun effet sur le débit de filtration glomérulaire ou l’augmente, tandis que la résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration sont réduites. Dans une étude clinique de 3 mois chez des patients hypertendus avec un diabète sucré de type 2 et une microalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexetil a réduit l’excrétion urinaire d’albumine (rapport albumine/créatinine, moyenne 30 %, IC 95 % 15-42 %). Il n’existe actuellement aucune donnée sur l’effet du candésartan sur l’évolution vers une néphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexetil 8-16 mg (dose moyenne 12 mg) une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires ont été évalués dans un essai clinique randomisé auprès de 4 937 patients âgés (70-89 ans ; 21% âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée et suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Les patients ont reçu du candésartan cilexetil ou un placebo, avec un autre traitement antihypertenseur ajouté si nécessaire. La pression artérielle a été réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan cilexetil, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative dans le critère d’évaluation principal, à savoir les événements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral non fatal et infarctus du myocarde non fatal). Il y a eu 26,7 événements pour 1000 patients-années dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1000 patients-années dans le groupe contrôle (risque relatif 0,89, IC 95% 0,75 à 1,06, p=0,19).

Blocage double du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Deux grands essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes d’atteinte des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et/ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour les autres IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude conçue pour tester le bénéfice de l’ajout de l’aliskirène à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie rénale chronique, d’une maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru d’effets indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient tous deux numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les effets indésirables et les effets indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

Les effets antihypertenseurs du candésartan ont été évalués chez des enfants hypertendus âgés de 1 à <6 ans et de 6 à <17 ans dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, à doses variables sur 4 semaines.

Chez des enfants âgés de 1 à <6 ans, 93 patients, dont 74% souffraient d’une maladie rénale, ont été randomisés pour recevoir une dose orale de candésartan cilexetil en suspension de 0,05, 0,20 ou 0,40 mg/kg une fois par jour.

La principale méthode d’analyse était la pente de la variation de la pression artérielle systolique (PAS) en fonction de la dose. La PAS et la pression artérielle diastolique (PAD) ont diminué de 6,0/5,2 à 12,0/11,1 mmHg par rapport à la ligne de base pour les trois doses de candésartan cilexetil. Cependant, comme il n’y avait pas de groupe placebo, l’ampleur réelle de l’effet sur la pression artérielle reste incertaine, ce qui rend difficile une évaluation concluante de la balance bénéfices-risques dans ce groupe d’âge.

Chez des enfants âgés de 6 à <17 ans, 240 patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit des doses faibles, moyennes ou élevées de candésartan cilexetil dans un rapport de 1 : 2 : 2 : 2. Pour les enfants qui pesaient <50 kg, les doses de candésartan cilexetil étaient de 2, 8 ou 16 mg une fois par jour. Chez les enfants pesant > 50 kg, les doses de candésartan cilexétil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Le candésartan aux doses regroupées a réduit la SiSBP de 10,2 mmHg (P< 0,0001) et la SiDBP (P=0,0029) de 6,6 mmHg, par rapport à la ligne de base. Dans le groupe placebo, on a également observé une réduction de 3,7 mmHg de la SiSBP (p=0,0074) et de 1,80 mmHg pour la SiDBP (p=0,0992) par rapport à la ligne de base. Malgré l’important effet placebo, toutes les doses individuelles de candésartan (et toutes les doses regroupées) étaient significativement supérieures au placebo. La réponse maximale dans la réduction de la pression artérielle chez les enfants de moins et de plus de 50 kg a été atteinte à des doses de 8 mg et de 16 mg, respectivement, et l’effet s’est stabilisé après ce point.

Parmi les patients inscrits, 47 % étaient des patients noirs et 29 % étaient des femmes ; l’âge moyen +/- l’écart-type était de 12,9 +/- 2,6 ans. Chez les enfants âgés de 6 à < 17 ans, il y avait une tendance à un effet moindre sur la pression artérielle chez les patients noirs par rapport aux patients non noirs.

Insuffisance cardiaque

Le traitement par candésartan cilexetil réduit la mortalité, réduit les hospitalisations dues à l’insuffisance cardiaque et améliore les symptômes chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme le montre le programme Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).

Ce programme d’étude en double aveugle, contrôlé par placebo, chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique (ICC) et présentant une classe fonctionnelle NYHA II à IV, était composé de trois études distinctes : CHARM-Alternative (n=2 028) chez des patients avec une FEVG ≤ 40% non traités par un IEC en raison d’une intolérance (principalement due à la toux, 72%), CHARM-Added (n=2 548) chez des patients avec une FEVG ≤ 40% et traités par un IEC, et CHARM-Preserved (n=3 023) chez des patients avec une FEVG>40%. Les patients sous traitement optimal de l’ICC au départ ont été randomisés entre placebo et candésartan cilexetil (titré de 4 mg ou 8 mg une fois par jour à 32 mg une fois par jour ou à la plus forte dose tolérée, dose moyenne de 24 mg) et suivis pendant une durée médiane de 37,7 mois. Après 6 mois de traitement, 63% des patients prenant encore du candésartan cilexetil (89%) étaient à la dose cible de 32 mg.

Dans l’étude CHARM-Alternative, le critère composite de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation en ICC a été significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95%CI : 0,67-0,89, p<0,001). Cela correspond à une réduction du risque relatif de 23 %. Ce critère a été observé chez 33,0 % des patients sous candésartan (IC95 % : 30,1 à 36,0) et chez 40,0 % des patients sous placebo (IC95 % : 37,0 à 43,1), soit une différence absolue de 7,0 % (IC95 % : 11,2 à 2,8). Quatorze patients ont dû être traités pendant la durée de l’étude pour éviter qu’un patient décède d’un événement cardiovasculaire ou soit hospitalisé pour le traitement d’une insuffisance cardiaque. Le critère composite de mortalité toutes causes confondues ou de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque a également été significativement réduit avec le candésartan HR 0,80 (95%CI : 0,70-0,92, p=0,001). Chez les patients sous candésartan, 36,6 % (95 % IC : 33,7 à 39,7) et chez les patients sous placebo, 42,7 % (95 % IC : 39,6 à 45,8) ont présenté ce critère, différence absolue 6,0 % (95 % IC : 10,3 à 1,8).

Les composantes mortalité et morbidité (hospitalisation pour ICC) de ces critères composites ont contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexetil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,008).

Dans l’étude CHARM-Added, le critère composite de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation en ICC a été significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, HR 0,85 (95%CI : 0,75-0,96, p=0,011). Cela correspond à une réduction du risque relatif de 15 %. Chez les patients sous candésartan, 37,9 % (IC95 % : 35,2 à 40,6) et chez les patients sous placebo, 42,3 % (IC95 % : 39,6 à 45,1) ont présenté ce paramètre, différence absolue de 4,4 % (IC95 % : 8,2 à 0,6). Vingt-trois patients ont dû être traités pendant la durée de l’étude pour éviter qu’un patient décède d’un événement cardiovasculaire ou soit hospitalisé pour le traitement d’une insuffisance cardiaque. Le critère composite de mortalité toutes causes confondues ou de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque a également été significativement réduit avec le candésartan, HR 0,87 (95%-CI : 0,78-0,98, p=0,021). Chez les patients sous candésartan, 42,2 % (IC95 % : 39,5 à 45,0) et chez les patients sous placebo, 46,1 % (IC95 % : 43,4 à 48,9) ont connu ce paramètre, soit une différence absolue de 3,9 % (IC95 % : 7,8 à 0,1). Les composantes mortalité et morbidité de ces critères composites ont toutes deux contribué aux effets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexetil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,020).

Dans l’étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquement significative n’a été obtenue dans le critère composite de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation pour ICC, HR 0,89 (95%CI : 0,77 à 1,03, p=0,118).

La mortalité toutes causes confondues n’était pas statistiquement significative lorsqu’elle était examinée séparément dans chacune des trois études CHARM. Cependant, la mortalité toutes causes confondues a également été évaluée dans les populations regroupées, CHARM-Alternative et CHARM-Added, HR 0,88 (95%CI 0,79-0,98, p=0,018) et les trois études, HR 0,91 (95%CI 0,83 à 1,00, p=0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan étaient cohérents indépendamment de l’âge, du sexe et du médicament concomitant. Le candésartan était également efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquants et des IEC en même temps, et le bénéfice a été obtenu que les patients prennent ou non des IEC à la dose cible recommandée par les directives de traitement.

Chez les patients présentant une ICC et une fonction systolique ventriculaire gauche déprimée (fraction d’éjection ventriculaire gauche, FEVG ≤ 40 %), le candésartan diminue la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire en coin, augmente l’activité rénine plasmatique et la concentration d’angiotensine II, et diminue les taux d’aldostérone.