Depuis les conditions effrayantes de 1927, le débit moyen de l’eau dans le Mississippi inférieur par ses principaux affluents a été soigneusement surveillé. Le débit moyen du fleuve principal à Vicksburg, Mississippi, est calculé à 570 000 pieds cubes (16 140 mètres cubes) par seconde. À environ 215 km en aval de Vicksburg, environ 25 % du débit de sédiments et d’eau du fleuve est détourné vers la rivière Atchafalaya par le complexe de Old River (structures de contrôle de Old River). Ces statistiques cachent cependant des variations importantes du débit du fleuve liées à l’état fluctuant des plus grands affluents du Mississippi.

D’une manière générale, les affluents occidentaux ont les régimes de débit les plus irréguliers. Ils atteignent un pic au printemps ou au début de l’été qui est jusqu’à trois ou quatre fois plus important que leur contribution hivernale. Le Mississippi supérieur et ses affluents atteignent leur débit maximal à peu près au même moment (mars-juin), lorsque la fonte des neiges est suivie de pluies estivales précoces. Cependant, le ruissellement hivernal de cette région est également important. La crête du débit de l’Ohio se produit un peu plus tôt. À Metropolis, dans l’Illinois, juste au-dessus de la confluence avec le Mississippi, le débit mensuel le plus important est généralement enregistré en mars, et l’Ohio peut alors fournir plus des trois cinquièmes de l’eau surveillée au-delà de Vicksburg dans le cours inférieur du fleuve.

Donc, l’Ohio est principalement responsable des situations de crue du Mississippi inférieur, qui peuvent être aggravées par des facteurs tels que des pluies précoces dans les Grandes Plaines, une soudaine période de chaleur au début du printemps qui fait fondre les neiges du nord, et de fortes averses dans toute la vallée inférieure. Dans de telles conditions, le cours inférieur du fleuve sortira de son lit et exercera une pression sur les digues artificielles. Les affluents remonteront et formeront des lacs de l’autre côté de ces mêmes digues. Le courant, qui ne dépasse normalement pas 2 à 3,5 nœuds (2,5 à 4 milles par heure), peut alors doubler aux endroits resserrés le long du chenal principal. Ainsi, par exemple, la station de contrôle de Vicksburg, qui, à l’étiage en 1936, n’enregistrait que 93 800 pieds cubes (2 660 mètres cubes) par seconde, a mesuré 2 060 000 pieds cubes (58 330 mètres cubes) par seconde au stade de la crue l’année suivante.

À la fin du printemps et au début de l’été 1993, une autre crue inévitable mais inconcevable s’est produite sur le Mississippi, cette fois-ci limitée aux parties du fleuve situées en amont de son confluent avec l’Ohio (qui n’était pas en crue). Parmi les cours d’eau les plus touchés, citons le cours inférieur du Missouri, les rivières Des Moines et Raccoon en Iowa, et le Mississippi entre la frontière Wisconsin-Illinois et le Cap Girardeau, au Missouri. Les inondations ont été déclenchées par des pluies persistantes dans cette région. Pour la première fois dans l’histoire, le Mississippi et le Missouri ont été inondés en même temps, malgré les 29 barrages sur le Mississippi et les 36 réservoirs géants sur leurs affluents. La rivière Raccoon, à Des Moines, a atteint un pic de 2,1 mètres (7 pieds) au-dessus du niveau précédent, ce qui a constitué une crue de 500 ans (une crue si importante qu’elle ne se produit, statistiquement, qu’une fois tous les 500 ans environ, ou qu’elle a une chance sur cinq cents de se produire chaque année). Dans de nombreuses régions de l’Iowa, les cultures n’ont jamais été plantées. Au total, quelque 6,1 millions d’hectares ont été inondés, et 40 digues fédérales et 1 043 digues non fédérales ont cédé. Cette inondation désastreuse a montré à beaucoup que les structures de contrôle des inondations telles que les levées, les murs de soutènement et les barrages fonctionnent pour certains événements mais ne fournissent pas une protection suffisante pour les inondations centennales (ou plus importantes). Les inondations de 1993 ont montré à de nombreuses personnes qu’un contrôle étroit et total de rivières aussi importantes que le Mississippi n’est ni possible ni économiquement réalisable. Depuis lors, il est devenu clair que « vivre avec le fleuve » signifie déplacer les maisons, les fermes et même des villes entières hors des plaines inondables et permettre à ces zones de basses terres d’être inondées naturellement.

Une variété de polluants, dérivés de sources municipales, industrielles et agricoles, ont été identifiés dans les eaux et les sédiments du fleuve Mississippi. Les composés organiques et les métaux à l’état de traces sont présents en concentrations relativement faibles ; en plus de ceux qui sont naturellement présents dans l’eau, ils proviennent des déchets industriels et municipaux et du ruissellement des zones agricoles et urbaines. De fortes concentrations de bactéries associées aux déchets humains ont toutefois été trouvées en aval de certaines villes et ont été attribuées à des eaux usées insuffisamment traitées qui se déversent dans le fleuve ; les concentrations en aval de la Nouvelle-Orléans, par exemple, se sont avérées plusieurs fois supérieures aux concentrations en amont de la ville. Les polluants ont eu peu d’effets généralisés sur la composition des populations d’invertébrés benthiques, qui sont des indicateurs de changements dans la qualité de l’eau. Les échantillons d’eau prélevés à la Nouvelle-Orléans ont montré une teneur en oxygène dissous relativement élevée et une faible demande biochimique en oxygène. Ainsi, selon cet indice, on peut dire que la pollution du fleuve est faible.