Qu’est-ce que le CGRP ?
Le neuropeptide calcitonine gene-related peptide (CGRP) est un vasodilatateur très puissant qui joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la migraine.
Il a été identifié pour la première fois il y a plus de 30 ans et se retrouve sous la forme de deux isoformes, l’une dans le système nerveux périphérique et central (α-CGRP) et l’autre (β-CGRP) principalement dans le système nerveux entérique entourant les intestins1.
Le CGRP et ses récepteurs sont les cibles de nouvelles thérapies pour la prévention et le traitement aigu de la migraine.
Quelles sont les preuves que le CGRP joue un rôle dans la physiopathologie de la migraine ?
Il existe maintenant de nombreuses preuves soutenant le rôle du CGRP dans la migraine2. En 1990, une étude a révélé que le CGRP est libéré dans la veine jugulaire externe pendant la phase de céphalée de la migraine chez les patients avec ou sans aura3. Depuis lors, un certain nombre d’études ont montré que le CGRP est libéré lorsque le ganglion trigéminal est stimulé et pendant les crises de migraine sévères.1,2 En outre, il a été démontré que l’administration de CGRP déclenche la migraine chez les patients et que l’inversion d’une crise de migraine avec un traitement efficace par triptan normalise les niveaux de CGRP.1,2 Des recherches ont montré que les niveaux de CGRP dans le sang sont significativement plus élevés chez les femmes ayant des antécédents de migraine4.
Comme le CGRP semble faire partie intégrante de l’expression clinique de la migraine, le blocage du CGRP offre une stratégie précieuse pour le traitement de la migraine.
Quelles approches ont été utilisées pour cibler le CGRP ou son récepteur ?
Un certain nombre de petites molécules bloquant le récepteur du CGRP ont été initialement développées qui ont montré une efficacité clinique dans la migraine aiguë et ont fourni la preuve de concept que le ciblage du CGRP était une stratégie efficace contre la migraine. Cependant, les premiers agents étaient difficiles à produire dans une formulation orale ou présentaient des problèmes de toxicité.
Des recherches ultérieures ont montré que les anticorps monoclonaux humanisés qui bloquent l’activité du CGRP étaient à la fois efficaces et bien tolérés dans la prévention de la migraine. Ils sont administrés par voie sous-cutanée ou intraveineuse5. Quatre anticorps monoclonaux – erenumab , galcanezumab , fremanezumab et eptinezumab (Vyepti) – sont approuvés dans un nombre croissant de pays, pour le traitement préventif de la migraine épisodique ou chronique.
A la suite de la poursuite des recherches sur les petites molécules bloquant les récepteurs du CGRP, de nouveaux agents oraux de la classe des médicaments « gepant » ont été développés pour le traitement aigu de la migraine et il a été démontré qu’ils présentaient un bon profil d’efficacité et de sécurité.6,7 Deux médicaments ont été approuvés, l’ubrogepant et le rimegepant , et d’autres agents sont en cours de développement
Quel est le potentiel des thérapies anti-CGRP pour les patients souffrant de migraine ?
Les essais cliniques confirment que les anticorps monoclonaux du CGRP sont efficaces chez les patients souffrant de migraine difficile à traiter et ne répondant pas à plusieurs classes d’autres médicaments contre la migraine. 8-10 Les données à long terme des études de prévention de la migraine ont commencé à montrer que l’efficacité et la tolérabilité des anticorps monoclonaux anti-CGRP se maintiennent sur des périodes allant jusqu’à cinq ans.11,12 Les données du monde réel montrent également que ces thérapies sont efficaces chez les patients souffrant de migraine réfractaire et présentant des comorbidités.
Des experts cliniques internationaux de premier plan ont décrit la tolérance et l’efficacité clinique de ces agents comme « une percée dans la thérapeutique de la migraine, où, depuis les triptans, il n’y a pas eu de développements remarquables dans la gestion de cette condition invalidante. « 1
Des résumés des données des essais cliniques sont disponibles ici.
- Karsan N, Goadsby PJ. Antagonistes du mécanisme du CGRP et gestion de la migraine. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. La migraine et le système trigéminovasculaire-40 ans et plus. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Libération de peptides vasoactifs dans la circulation extracérébrale des humains pendant la migraine. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Augmentation interictale des niveaux de CGRP dans le sang périphérique comme biomarqueur de la migraine chronique. Neurology 2013;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. Nouvelles approches thérapeutiques pour la prévention et le traitement de la migraine. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Efficacité, sécurité et tolérance du rimegepant en comprimé désintégrable par voie orale pour le traitement aigu de la migraine : un essai randomisé, de phase 3, en double aveugle, contrôlé par placebo. Lancet. 2019 Jul 12. pii : S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Sécurité et tolérabilité de l’ubrogépant après une prise intermittente à haute fréquence : Randomized, placebo-controlled trial in healthy adults. Cephalalgia. 2019 Sep 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Efficacité et tolérabilité de l’erenumab chez les patients souffrant de migraine épisodique chez qui deux à quatre traitements préventifs précédents ont échoué : une étude de phase 3b randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo pour la prévention de la migraine chez les patients présentant un échec documenté à jusqu’à quatre classes de médicaments préventifs de la migraine (FOCUS) : une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase 3b. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Réponse positive au galcanezumab après échec du traitement à l’onabotulinumtoxinA chez les patients souffrant de migraine : analyses post hoc de trois études randomisées en double aveugle. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Efficacité et sécurité à long terme de l’erenumab dans la prévention de la migraine : Résultats d’une phase de traitement ouverte de 5 ans d’un essai clinique randomisé. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Sécurité, tolérance et efficacité à long terme du fremanezumab dans la migraine : une étude randomisée. Neurologie 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499
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