Les centaines de millions de lymphocytes T qui patrouillent dans notre sang et nos ganglions lymphatiques sont experts pour reconnaître les cellules malades du corps et les tuer. Et, bien que l’idée ait été écartée par la plupart des scientifiques au cours des 100 dernières années, une poignée de ces cellules T sont prédisposées à reconnaître et à tuer le cancer, également.

Alors, pourquoi notre système immunitaire ne fait-il pas ce travail ? On sait toujours quand on a un rhume ou une grippe, mais le cancer arrive sans même un reniflement. Pourquoi faut-il généralement un test pour savoir que nous avons cette maladie mortelle ?

La réponse à cette question est venue dans une série de découvertes révolutionnaires sur la façon dont le cancer utilise des astuces pour éteindre, se cacher et submerger notre réponse immunitaire. Le cancer neutralise les lymphocytes T avant qu’ils n’aient la possibilité d’appeler des renforts, de se reproduire en une armée de clones écrasante et de faire leur travail. Mais s’il existait un moyen de submerger le cancer à la place, en le bombardant d’un nombre énorme de cellules immunitaires capables de le reconnaître et de le tuer ?

Le groupe de chercheurs qui envisageait cette possibilité était appelé immunothérapeutes du cancer, et au moment où Emily Whitehead s’est présentée à l’hôpital, ils avaient déjà consacré des décennies au problème.

Mais avant de pouvoir espérer fabriquer cette armée de clones, ils devaient passer au peigne fin les centaines de millions de cellules du système immunitaire d’un patient et identifier le ou les deux lymphocytes T qui se trouvaient être parfaitement réglés pour reconnaître le cancer personnel de ce patient.

Sans surprise, M. Parfait était difficile à trouver. En fait, jusque dans les années 1980, même les immunothérapeutes spécialisés dans le traitement du cancer n’étaient pas tout à fait certains que M. Parfait existait.

Identifier, extraire, féconder, cultiver, cloner, puis activer le lymphocyte T parfait contre le cancer – c’était en grande partie un travail par essais et erreurs, réalisé avec peu de fonds et peu de compréhension des complexités biologiques écrasantes du cancer ou du système immunitaire. La science était toute nouvelle ; les cellules T n’avaient été découvertes qu’à la fin des années 1960.

Les immunothérapeutes du cancer ont pataugé pendant des décennies, la risée de la communauté des chercheurs, incapables de prouver leur théorie selon laquelle le système immunitaire pourrait être aidé à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses, et largement incapables d’aider les vrais patients atteints de cancer.

En attendant, un autre groupe d’immunothérapeutes du cancer avait commencé à envisager une approche différente : Plutôt que d’espérer localiser d’une manière ou d’une autre les cellules T tueuses de cancer parfaites dans le corps d’un patient, ils fabriqueraient leur propre M. Parfait, en concevant une cellule T Frankenstein cousue ensemble à partir de diverses pièces en laboratoire. La cellule T de Weird Science serait conçue spécifiquement pour rechercher et détruire le cancer spécifique d’un patient.

L’ingénierie est complexe, mais le concept est simple. Un lymphocyte T individuel reconnaît uniquement la protéine distincte de la cellule malade (appelée antigène) qu’il est né pour « voir », comme déterminé par un processus d’affectation aléatoire. L’extrémité commerciale de cette « vision » s’appelle le récepteur des cellules T, ou TCR.

Changez le TCR, et vous pourriez être en mesure de changer ce que cette cellule T cible. Changez-le pour le bon, et vous pourriez même être en mesure de le faire cibler une maladie spécifique. C’est exactement ce qui est arrivé à un chercheur israélien charismatique du nom de Zelig Eshhar.

Au début des années 80, ce docteur en apiculture a commencé à réfléchir à l’extrémité commerciale du TCR – la partie qui s’étend à travers la surface du lymphocyte T comme une antenne protéique et qui « voit » les cibles antigéniques spécifiques.

Pour Eshhar, cela ressemblait beaucoup aux griffes protéiques d’un anticorps. Cela semblait aussi fonctionner de la même façon. Ces structures immunitaires en forme de Y existent en de nombreuses saveurs (des centaines de millions), chacune collant à une protéine différente spécifique à une maladie. Chacune était une clé à la recherche de sa serrure.

Eshhar pouvait imaginer de retirer l’extrémité du TCR et de mettre un nouvel anticorps comme un accessoire d’aspiration ; changez l’anticorps, et vous pourriez changer ce que le lymphocyte T cible. En théorie, on pourrait avoir un nombre presque infini de nouvelles attaches, chacune étant spécifique pour reconnaître et se lier à un antigène différent, et donc cibler une maladie différente. Une telle technologie permettrait de créer une toute nouvelle classe de médicaments.

Transformer la théorie d’Eshhar en réalité nécessitait un peu de bio-ingénierie fantaisiste, mais d’une manière ou d’une autre, en 1985, il a réussi à produire une simple preuve de concept.

Il a appelé son CAR primitif un corps T. Il s’agissait d’une cellule T réoutillée pour reconnaître une cible antigénique relativement évidente qu’il avait sélectionnée, une protéine révélatrice portée par le champignon Trichophyton mentagrophytes, mieux connu sous le nom de pied d’athlète. Cette humble expérience cachait des possibilités époustouflantes.

Et elle a attiré l’attention de ceux qui avaient passé leur vie à travailler dans les tranchées de l’immunothérapie du cancer, notamment un immunothérapeute pionnier, Steve Rosenberg. Rosenberg avait été convaincu du potentiel du système immunitaire à tuer le cancer dans les années 1960, après avoir examiné un ancien patient atteint d’un cancer de stade IV dont le système immunitaire avait spontanément guéri sa propre maladie. Rosenberg s’était demandé si les cellules immunitaires surchargées de cet homme pouvaient aussi aider d’autres patients cancéreux.

Dans des expériences impensables aujourd’hui, Rosenberg avait justement essayé de le faire, en transfusant le sang de l’homme guéri dans les veines d’un patient cancéreux en phase terminale dans le lit voisin. Cela n’a pas fonctionné, mais la promesse de la thérapie par transfert cellulaire est restée gravée dans son esprit.

Pendant les cinq décennies suivantes, le laboratoire des National Institutes of Health de Rosenberg (et celui de Philip Greenberg au Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle) allait servir en quelque sorte de ruche et de refuge pour les talents en immunothérapie.

En 1989, Eshhar a été persuadé d’y passer un congé sabbatique, rejoignant un autre jeune et brillant chercheur du NIH nommé Patrick Hwu pour créer une version actualisée de ce qui serait finalement connu sous le nom de « thérapie cellulaire adoptive ».

L’examen des tumeurs d’un patient au microscope a révélé que, même lorsque l’attaque immunitaire plus large avait échoué, quelques cellules T parvenaient encore à reconnaître avec succès les antigènes tumoraux et à se frayer un chemin. Ces infiltrateurs robustes seraient leurs cellules T Mr. Perfect et, espérons-le, les graines de leur armée clonée de tueurs de cancer ciblés.

Hwu s’est concentré pour essayer d’armer ce sous-ensemble de « lymphocytes infiltrant la tumeur », ou TIL, en les emballant avec une charge supplémentaire de puissantes hormones tueuses de tumeurs. « Zelig a montré qu’il était possible de combiner un anticorps et un lymphocyte T pour cibler quelque chose », explique le Dr Hwu, qui dirige la division de la médecine du cancer au Anderson Cancer Center de Houston, au Texas. « Maintenant, la question était de savoir si nous pouvions les faire cibler les cellules cancéreuses ? »

Pour fonctionner comme de petits missiles guidés, ils avaient besoin d’un système de guidage, un système que les chercheurs pouvaient choisir et personnaliser pour cibler différents types de cancers. En partant d’un lot de cellules T qu’ils avaient trouvé être des TILs Mr. Perfect actifs contre le mélanome, Hwu et Eshhar les ont Frankensteinisés avec de nouveaux TCRs pour cibler plutôt les cancers de l’ovaire, du colon et du sein. « Zelig a fabriqué le récepteur, je l’ai mis dans les cellules T », se souvient Hwu. « C’était vraiment difficile de faire ça dans les années 1990 »

Sans l’avantage des vecteurs rétroviraux ou de Crispr, la tâche nécessitait de planter une petite aiguille dans une cellule T et de micro-injecter les nouveaux gènes TCR une cellule à la fois. « Nous avons passé beaucoup de temps ensemble », dit Hwe en riant. « 

Aucun des résultats n’était parfait, mais les TIL qu’ils avaient reciblés sur le cancer de l’ovaire ont fonctionné le mieux des trois, et l’équipe a pu publier sur le résultat, annonçant le nouveau nom de CAR-T et les implications séduisantes de la technologie.

Ils n’avaient guéri aucun cancer, mais ils avaient fait avancer la science. Ils avaient réussi à remplacer le volant des cellules T et cela savait comment trouver un cancer spécifique. « La première fois que j’ai réussi à faire fonctionner ce système, j’étais si heureuse », se souvient Mme Hwu. Mais il faudrait plus qu’un reciblage pour concevoir une machine à tuer le cancer.

Pour être efficaces, ces nouvelles cellules devaient également prospérer et se répliquer, comme le font les cellules T normales. Celles de la première génération ne l’ont pas fait. C’était comme si une essence vitale avait été perdue lors de la mise à niveau, ce qui donnait des CAR citron qui ne fonctionnaient pas assez longtemps pour se répliquer ou tuer. Leur Frankenstein s’élevait de la table, seulement pour s’effondrer.

Il reviendrait au chercheur Michel Sadelain de fournir la solution de contournement intelligente pour ce problème et plusieurs autres problèmes d’ingénierie, créant ainsi un véritable « médicament vivant », comme l’a appelé Sadelain, un CAR de deuxième génération qui pourrait reconnaître une cible, se développer de manière clonale et conserver ses autres fonctionnalités de cellules T, avec une durée de vie aussi longue que celle du patient.

Travaillant dans son laboratoire, Sadelain (un intellectuel scientifique laconique qui est le directeur fondateur du Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering, entre autres choses) a également donné à son nouveau CAR une nouvelle cible importante – une protéine appelée CD19 trouvée uniquement à la surface de certaines cellules cancéreuses du sang.

CD-19 semblait être un bon choix de CAR. Elle était présente en abondance à la surface de certains cancers. Il était également exprimé par certaines cellules B normales, mais c’était acceptable. Si le CAR attaquait les cellules saines en même temps que le cancer, les dommages collatéraux étaient viables.

Chez un humain en bonne santé, les cellules B sont des aspects essentiels du système immunitaire normal. Mais chez des patients comme Emily, ces cellules B avaient muté et étaient devenues cancéreuses. Pour survivre, elle devait les perdre.

Heureusement, les médecins avaient appris depuis longtemps à maintenir les patients en vie sans cellules B. « Si vous êtes confronté à un cancer en phase terminale », dit Sadelain, « perdre vos cellules B n’est pas si grave. »

Sadelain avait maintenant un CAR de deuxième génération élégant, stylé et auto-réplicatif avec beaucoup de carburant et une cible cancéreuse réaliste. Son groupe a partagé la séquence de son nouveau CAR avec le groupe de Rosenberg au National Cancer Institute, ainsi qu’avec le laboratoire du chercheur et médecin Carl June de l’Université de Pennsylvanie. (June, à son tour, a également basé certains aspects de la conception de son CAR sur un échantillon emprunté à Dario Campagna du St. Jude’s Children’s Research Hospital.)

Ces trois groupes – tous poussant pour des essais sur l’homme de cette nouvelle thérapie complexe et puissante contre le cancer – étaient maintenant concurrents. En même temps, ils travaillaient ensemble, empruntant et améliorant les idées des uns et des autres.

Le groupe de Sadelain avait été le premier à commencer les essais cliniques sur les cellules T CAR-19, celui de Rosenberg le premier à publier ; leur essai CAR-T réussi a réduit les tumeurs chez un patient atteint de lymphome. Mais ce serait l’essai de Carl June avec Emily Whitehead qui prendrait le devant de la scène et déterminerait s’il y avait un avenir pour les CAR-T.

June était bien conscient des enjeux. Si son CAR était trop agressif pour une patiente pédiatrique, si son puissant Franken-drug s’avérait être un tueur trop puissant pour être contrôlé, Emily mourrait. Et tout espoir de sauver des centaines d’autres enfants avec cette technologie mourrait probablement avec elle.

Bien que June ait une formation d’oncologue spécialisé dans la leucémie, son travail sur la crise du sida l’avait convaincu du potentiel anticancéreux du système immunitaire. Plusieurs immunologistes spécialisés dans le cancer avaient acquis leur foi de cette façon. Être témoin de la prévalence de cancers auparavant rares chez des patients immunodéficients semblait être la preuve d’un lien entre le système immunitaire et le cancer, même si le consensus scientifique était qu’un tel lien n’existait pas.

Mais si la petite fille mourait de l’expérience, si son puissant Franken-drug attaquait son corps au lieu du cancer, il était également certain que le résultat serait horrible et tragique. Et que toute possibilité que le CAR-T guérisse un jour le cancer chez les centaines d’autres enfants mourant de TOUS mourrait probablement avec elle.