Introduction

Avec l’introduction de l’héparine dans la pratique clinique dans les années 1940, les chirurgiens ont pu réaliser des opérations complexes en utilisant cet anticoagulant pour prévenir et/ou traiter les caillots obstructifs. La disponibilité, la sécurité générale et les performances de l’héparine ont ouvert la voie à des procédures telles que l’hémodialyse, la chirurgie à cœur ouvert et les transplantations d’organes. Aujourd’hui, les héparines sont utilisées pour la prophylaxie et le traitement d’une liste croissante d’affections médicales et d’interventions chirurgicales et interventionnelles. On estime que 12 millions de patients reçoivent une forme d’héparine chaque année aux États-Unis .

Dans les décennies qui ont suivi son introduction, cependant, un effet indésirable paradoxal de l’héparine a été reconnu . Chez un petit pourcentage de patients, on a constaté une baisse inexpliquée du nombre de plaquettes après plusieurs jours de traitement à l’héparine. Habituellement, une faible numération plaquettaire en présence d’une anticoagulation présente le risque d’une complication hémorragique. Au lieu de cela, les patients atteints de cette « thrombocytopénie induite par l’héparine » (TIH) étaient exposés à un risque de thrombose veineuse et artérielle. La thrombose induite par l’héparine (TIH) nécessite le retrait de l’héparine, ce qui exacerberait plutôt que de résoudre cet état de coagulation inhabituel. En l’absence d’un traitement alternatif efficace, la TIH peut évoluer vers des complications thromboemboliques, notamment une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde et un accident vasculaire cérébral. Selon la population de patients, la TIH survient chez 0,5 à 5 % des patients recevant de l’héparine pendant 5 jours ou plus. Parmi les patients atteints de TIH, 30 à 72 % développent des complications thrombotiques avec un risque de 10 % d’amputation d’un membre et de 20 à 30 % de décès. La difficulté de la prise en charge et les conséquences dévastatrices du syndrome de TIH(T) ont encouragé une abondante recherche sur la pathogenèse de la TIH, dans le but de minimiser le risque de développer une TIH(T) et de découvrir des médicaments anticoagulants alternatifs sûrs et efficaces .

Les premiers chercheurs ont déterminé que l’agent responsable de la TIH était un anticorps activateur de plaquettes qui provoquait une consommation de plaquettes et un état hypercoagulable . La suspicion initiale d’une implication immunitaire dans la TIH, basée sur l’intervalle de 5 à 15 jours entre l’exposition à l’héparine et l’apparition des symptômes, a été confirmée par la démonstration que les sérums de patients atteints de TIH ou leur fraction IgG provoquaient l’activation des plaquettes de donneurs en présence d’héparine in vitro . Cependant, l' »anticorps anti-héparine » n’a pas pu être isolé. Après une décennie, les chercheurs ont découvert que l’antigène de la TIH n’était pas l’héparine elle-même, mais plutôt un complexe spécifique d’héparine avec une protéine plaquettaire endogène, le facteur plaquettaire 4 (PF4). De nombreuses recherches ont été consacrées à l’évaluation des spécificités du titre, de l’isotype et de l’avidité des anticorps PF4/héparine et des caractéristiques, de la durée ou de la posologie du médicament héparinique qui sont les plus étroitement liées à la pathologie de la TIH. Beaucoup moins de rapports traitent du rôle du PF4 dans le risque d’immunogenèse (développement) et de pathogenèse (fonction) des anticorps de la TIH. Cette revue souligne le rôle central que la disponibilité de l’antigène PF4 joue dans la TIH.

Facteur plaquettaire 4

Le facteur plaquettaire 4 (PF4), également connu sous le nom de chimiokine CXCL4, est une protéine cationique de 7,8 kDa qui forme des tétramères au pH et à la force ionique physiologiques . Le PF4 est libéré des alpha-granules des plaquettes activées sous forme d’un complexe avec un transporteur protéoglyane de type chondroïtine sulfate. Il disparaît rapidement du plasma en se transférant sur les sulfates d’héparine de plus grande affinité sur les cellules endothéliales, inhibant l’activité locale de l’antithrombine (AT) et favorisant ainsi la coagulation. En plus de son rôle dans l’hémostase, le PF4 a de nombreux autres effets biologiques, qui peuvent également dépendre de son association avec les glycosaminoglycanes (GAG) extracellulaires ; ceux-ci ont été examinés ailleurs .

Rôle du PF4 dans l’immunogenèse de la TIH (développement d’anticorps)

En plus de la présence d’héparine pendant le traitement anticoagulant, la formation de complexes immunogènes qui provoquent des anticorps dépend de la disponibilité du PF4 . Le taux plasmatique de PF4 est proportionnel à l’ampleur et à la durée de l’activation plaquettaire et du renouvellement du PF4, dépendant en grande partie de l’état clinique sous-jacent de chaque patient . Une augmentation des taux de PF4 est observée dans les cas de maladies inflammatoires ou infectieuses, de diabète, de maladies cardiovasculaires et rénales, d’athérosclérose et d’autres conditions affectant la santé vasculaire ou en réponse à des procédures médicales traumatiques ou à un pontage cardio-pulmonaire. Lorsqu’il est libéré des plaquettes activées, le PF4 s’associe rapidement à l’héparane sulfate sur les cellules endothéliales et peut être remis en circulation par l’héparine, pour laquelle il a une affinité plus élevée. Ce pool de PF4 libérable par l’héparine (HR-PF4) peut être évalué en mesurant le PF4 plasmatique avant et après l’injection d’héparine ; les doses d’héparine suivantes libèrent moins de PF4 pendant un intervalle lié à la vitesse à laquelle le PF4 s’accumule sur l’endothélium. Le HR-PF4 est une autre mesure de la disponibilité du PF4. Par rapport aux sujets témoins sains, un niveau et un taux plus élevés de rétablissement du PF4 extracellulaire ont été démontrés dans plusieurs populations de patients, y compris ceux souffrant de diabète, d’athérosclérose, de maladie rénale, cardiovasculaire ou coronarienne. La maladie sous-jacente, en particulier lorsqu’elle est associée à une activation plaquettaire, a un impact sur la disponibilité du PF4 et la probabilité de formation de complexes multimoléculaires PF4/héparine.

La disponibilité du PF4 est influencée à la fois par l’activation plaquettaire aiguë et chronique, et joue logiquement un rôle dans le risque de génération d’anticorps PF4/héparine dans le contexte d’un traitement anticoagulant. Ceci suggère une explication pour l’observation commune que des populations spécifiques de patients sont connues pour être à un risque accru de développer des anticorps HIT . Il est donc important de reconnaître qu’en plus du type, de la dose et de la durée de l’héparinothérapie, il existe des variables liées au patient qui sont importantes pour évaluer le risque de génération d’anticorps de TIH .

Rôle du PF4 dans la pathogenèse de la TIH (fonction anticorps)

Il est bien documenté dans la littérature que la présence d’anticorps de TIH ne provoque pas de thrombocytopénie ou de thrombose chez la majorité des patients séropositifs . C’est lorsque certains anticorps de la TIH se lient à leur antigène PF4, formant ainsi des complexes immuns, qu’il s’ensuit une activation plaquettaire médiée par les récepteurs Fc-gamma et pouvant conduire à une thrombocytopénie et/ou une thrombose. Ainsi, le syndrome de TIH dépend non seulement de la présence d’anticorps de TIH de titre et de spécificité suffisants, mais aussi de la présence de la cible antigénique PF4 . De nombreuses conditions qui augmentent le risque de formation d’anticorps en provoquant une activation plaquettaire et la libération de PF4 (comme décrit ci-dessus) augmentent également le risque de conséquences cliniques dues à l’activation plaquettaire médiée par le complexe immunitaire des anticorps de la TIH .

Contrairement à l’immunogenèse (formation d’anticorps), qui dépend de la présence d’héparine, la pathogenèse de la TIH (fonction des anticorps) peut se produire après l’arrêt du traitement anticoagulant, appelé « TIH retardée » . Des études ont démontré que le PF4 lié aux glycosaminoglycanes à la surface des cellules endothéliales, des monocytes et des plaquettes peut présenter l’antigène cible des anticorps de la TIH . Ainsi, la cible antigénique de la TIH peut être disponible en l’absence d’héparine, lorsque le PF4 des plaquettes activées s’associe aux GAG sur les cellules vasculaires. Il n’existe aucune preuve suggérant que le PF4 associé aux GAG extracellulaires initie la formation d’anticorps ; cependant, les anticorps de la TIH résultant de l’exposition à l’héparine peuvent se lier à ces sites et former des complexes immuns antigène-anticorps de la TIH. En effet, les complications thrombotiques liées à la TIH se produisent souvent sur des sites de lésions vasculaires dues à la pose de cathéters ou sur des sites chirurgicaux, où le PF4 peut s’accumuler à des niveaux élevés. De nombreuses situations, tant pendant qu’après l’hospitalisation, peuvent avoir un impact sur le niveau d’activation des plaquettes et entraîner une augmentation du PF4 associé aux GAG, un antigène cible potentiel de la TIH. Des conditions de santé chroniques telles que l’athérosclérose, le diabète ou l’hypercholestérolémie, ainsi que des cas spontanés/isolés d’infection ou de blessure, par exemple, pourraient modifier la probabilité de survenue d’une TIH chez les patients séropositifs en augmentant l’activation plaquettaire et la disponibilité de l’antigène cible PF4. Actuellement, les systèmes de notation, basés sur l’évaluation de la présentation clinique, ainsi que les mesures de laboratoire du titre, de l’isotype et de la fonctionnalité in vitro des anticorps anti-PF4/héparine constituent la base de l’évaluation de la probabilité d’une TIH clinique. Les facteurs liés au patient, notamment l’état d’activation des plaquettes et le renouvellement du PF4, jouent certainement un rôle dans le risque de TIH. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour comprendre comment évaluer ces facteurs afin d’améliorer la prédiction du risque.

Complexes PF4/Héparine

Le développement et la fonctionnalité des anticorps de la TIH dépendent non seulement de la disponibilité du PF4, mais surtout du niveau de PF4 par rapport à l’héparine (ou autre GAG) . La liaison du tétramère PF4 cationique et de l’héparine, ou d’un autre anion polymère, se produit par des interactions électrostatiques relativement non spécifiques, et la taille et les caractéristiques des complexes résultants sont régies par la concentration de chacun. De nombreuses études in vitro ont été menées à l’aide d’anticorps isolés de patients atteints de TIH afin de définir les caractéristiques des complexes PF4/héparine qui sont les plus antigéniques (réactivité croisée). Ces études indiquent que les complexes formés à des proportions presque équimolaires de PF4 et d’héparine correspondent à une liaison optimale des anticorps. Avec des proportions plus élevées d’héparine, les complexes sont plus petits et ne se lient pas pour former des complexes immuns d’anticorps HIT activant les plaquettes . Les rapports facteur 4 plaquettaire/héparine (PHR) de l’ordre de 3:1 à 0,7:1 donnent lieu à des complexes ultralarges (ULC) avec une charge de surface neutre nette et des réseaux de tétramères PF4 très proches. On pense que ces complexes PHR uniques, presque équimolaires, provoquent des changements de conformation au sein et/ou parmi les tétramères PF4 , qui exposent les néoépitopes qui représentent le site de liaison des anticorps HIT.

Les études expérimentales et cliniques trouvent une distinction entre l’antigénicité et l’immunogénicité, c’est-à-dire entre la liaison des anticorps ou la réactivité croisée, et la formation d’anticorps ou la séroconversion. Des expériences utilisant un modèle de souris pour étudier l’immunogenèse de la TIH ont démontré que les complexes PF4 de souris (mPF4)/héparine, mais pas le mPF4 seul, provoquent le développement d’anticorps réactifs au mPF4/héparine. Plus la concentration des complexes mPF4/héparine est élevée, plus la formation d’anticorps est importante. Une étude quelque peu surprenante a montré que si les rapports équimolaires et de charge neutre mPF4/héparine donnaient lieu aux complexes les plus grands et les plus antigéniques, les complexes plus petits et à PHR élevé (c’est-à-dire PF4>>héparine) avec une charge de surface positive nette provoquaient une plus grande formation d’anticorps mPF4/héparine. Diverses études cliniques concluent que le risque de séroconversion à la TIH est beaucoup moins élevé avec les héparines de faible poids moléculaire (HBPM) qu’avec l’héparine non fractionnée. Pourtant, dans les tests in vitro, les HBPM réagissent de manière croisée avec les anticorps de la TIH et provoquent une activation maximale des plaquettes. Des cas de séroconversion des anticorps de la TIH ont été signalés chez des patients traités avec le pentasaccharide, le fondaparinux . De manière surprenante, les anticorps déclenchés par le fondaparinux réagissent de manière croisée avec l’héparine et les LMHW, mais pas avec le fondaparinux, in vitro . Ainsi, les complexes PF4/héparine qui lient le plus d’anticorps de TIH pourraient ne pas être identiques à ceux qui provoquent une génération d’anticorps de novo .

Il est également intéressant de considérer que les rapports anticoagulants du PF4 et de l’héparine diffèrent de ceux des complexes antigéniques ou immunogènes. Seule l’héparine en excès par rapport au PF4 a un effet anticoagulant . L’héparine est neutralisée par le PF4 présent in vitro dans les PHR jusqu’à un rapport de 0,42:1 (c’est-à-dire PF4<héparine). L’héparine serait neutralisée par les complexes PF4/héparine dans la gamme équimolaire associée à la liaison maximale des anticorps HIT. Il est difficile d’attribuer le processus d’immunisation aux rapports PF4/héparine qui seraient présents lors d’une anticoagulation efficace. Au contraire, la possibilité que des RPS plus élevés soient plus immunogènes expliquerait pourquoi une exposition minimale à l’héparine, comme les bouffées d’héparine, et un dosage relatif plus faible, comme l’héparine prophylactique ou thérapeutique, sont souvent très immunogènes. Alors que beaucoup a été appris sur les caractéristiques physiochimiques des complexes PF4/héparine dans lesquels les sites de liaison des anticorps HIT sont exposés, la nature de l’immunogène in vivo est moins bien comprise.

PF4 et immunité innée

Avec la découverte qu’un complexe PF4/héparine spécifique était l’antigène HIT, il semblait que le « caractère étranger » de la conformation PF4 liée à l’héparine suscitait la réponse immunitaire et la génération d’anticorps. Pourtant, des études utilisant des anticorps isolés de patients atteints de TIH ont rapidement démontré que le PF4 lié à d’autres glycosaminoglycanes pouvait également être ciblé par les anticorps PF4/héparine . Ces anticorps se lient également au PF4 sur les cellules endothéliales, les monocytes ou les plaquettes, ou au PF4 immobilisé sur des surfaces anioniques. Bien que le néoépitope conformationnel puisse être exposé par d’autres partenaires de liaison du PF4, aucun n’est aussi immunogène que l’héparine non fractionnée. C’est-à-dire qu’ils étaient beaucoup moins susceptibles de susciter la formation d’anticorps de novo, ce qui suggère que l’impulsion de la réponse immunitaire de la TIH peut être plus complexe que la présence d’un changement de conformation dans une protéine propre.

La réponse immunitaire de la TIH a plusieurs aspects uniques, et n’est pas encore complètement comprise . Les réponses immunitaires adaptatives, ou acquises, sont caractérisées par des anticorps spécifiques de l’antigène de l’isotype IgG, et par une mémoire immunitaire pour une réponse efficace à une exposition ultérieure à un antigène. Les réponses acquises sont relativement lentes à se produire, car les cellules B productrices d’anticorps travaillent avec les cellules T qui reconnaissent les épitopes spécifiquement présentés par la cible. Une réponse plus immédiate et moins spécifique des cellules B se produit en réponse à des classes génériques d’organismes pathogènes et est indépendante de l’exposition antérieure. Cette réponse innée rapide est caractérisée par une population d’anticorps IgM moins spécifique et plus transitoire. La réponse immunitaire de la TIH est unique. Elle est caractérisée par des anticorps spécifiques du PF4/GAG qui apparaissent après seulement quelques jours d’exposition à l’héparine. Malgré leur apparition rapide, les anticorps de la TIH sont souvent d’isotype IgG. Pourtant, les titres d’anticorps de la TIH diminuent rapidement et il n’y a pas de réponse des cellules B mémoire. L’immunogénèse de la TIH n’est typique ni de la réponse innée ni de la réponse adaptative, mais partage des caractéristiques de chacune .

En plus de leur rôle dans l’hémostase, les plaquettes sont de plus en plus reconnues comme des cellules effectrices immunitaires . Le PF4 est un membre d’une famille hautement conservée de polypeptides effecteurs de défense de l’hôte, les kinocidines, qui présentent à la fois une activité antimicrobienne et chimiotactique leucocytaire et jouent un rôle dans les actions des systèmes immunitaires innés et adaptatifs. Le PF4 et les autres kinocidines contiennent un motif amphipathique cationique caractéristique qui interagit avec les membranes lipidiques chargées et les perturbe. Dans son rôle antimicrobien, le PF4 se lie à des espèces spécifiques de bactéries, de champignons et de parasites facilitant les réponses de défense immunitaire .

Ce rôle immunitaire inné du PF4 peut aider à expliquer la réponse immunitaire inhabituelle au PF4 en présence d’héparine. Dans son rôle antimicrobien, le PF4 se lie aux composants anioniques des surfaces bactériennes. On a découvert que le PF4 lié aux bactéries peut être utilisé pour enrichir par affinité les anticorps de la TIH à partir des sérums des patients, démontrant ainsi que les anticorps générés en réponse à l’héparinothérapie réagissent avec les épitopes du PF4 exposés sur les cellules bactériennes. Il existe également de plus en plus de preuves que l’inverse est vrai, à savoir que les anticorps produits naturellement en réponse à des infections microbiennes reconnaissent les complexes PF4/héparine. Des anticorps IgG et IgM réagissant au PF4/héparine ont été détectés dans près de 6 % de la population normale. Les individus sains par ailleurs, atteints d’une infection parodontale bactérienne, mais non exposés à l’héparine, présentent des anticorps à réaction croisée PF4/héparine mesurables, proportionnellement à la gravité de leur maladie . Et une « TIH spontanée » a été décrite chez des patients qui ont développé des symptômes cliniques et des anticorps réagissant à la TIH sans antécédents d’exposition à l’héparine, en particulier en cas d’infection bactérienne récente. Ainsi, une réponse immunitaire aux cibles microbiennes endogènes liées au PF4 pourrait expliquer l’apparition d’anticorps à réaction croisée PF4/héparine chez les patients naïfs d’héparine ou les observations courantes selon lesquelles les patients gravement malades ou septiques sont plus susceptibles de développer une TIH en présence d’héparine. Ces études suggèrent une similitude entre le PF4 lié aux microbes et le PF4 lié à l’héparine ou aux cellules vasculaires.

Un test direct du concept selon lequel les antigènes cibles endogènes liés au PF4 ressemblent à l’antigène généré par l’héparine pendant le traitement anticoagulant a utilisé un modèle de souris de septicémie à bactéries polymicrobiennes, et a démontré que l’exposition bactérienne entraînait le développement d’anticorps réactifs au PF4/à l’héparine avec une évolution dans le temps d’une réponse immunitaire primaire typique . Ces études soutiennent le concept selon lequel les anticorps de la TIH peuvent ressembler aux anticorps naturels provoqués par le PF4 fonctionnant comme un agent antimicrobien. Cela fournit un contexte pour comprendre comment la thérapie anticoagulante peut provoquer la formation d’anticorps, car la présence de PF4 dans les complexes avec l’héparine ou exprimée à la surface des cellules vasculaires peut imiter la présentation de PF4 lié à un agent pathogène, déclenchant une réponse immunitaire innée protectrice.

L’héparine comme adjuvant immunitaire

Les protéines solubles d’origine naturelle sont faiblement immunogènes en l’absence d’un adjuvant tel que l’alun ou diverses émulsions huileuses, qui ont été utilisées empiriquement comme agents immunostimulants . Les adjuvants organisent les épitopes antigéniques de surface ; les protéines exprimées de manière répétitive et ordonnée sont beaucoup plus immunogènes que sous forme soluble, et peuvent réticuler directement les récepteurs des cellules B (BCR). L’héparine affiche le PF4 en réseaux étroitement espacés, répétitifs, semblables à des crêtes, créant des épitopes polymériques répétitifs. À cet égard, l’héparine peut servir d’adjuvant qui entraîne une réponse immunitaire innée au PF4.

Les cellules du système immunitaire expriment une variété de récepteurs de reconnaissance des formes (PRR), y compris les récepteurs de type péage (TLR). Ces récepteurs répondent aux motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) qui sont caractéristiques des groupes d’agents pathogènes, mais distincts du « soi », ce qui permet à un nombre limité de récepteurs de reconnaître une grande variété d’agents pathogènes . Les récepteurs de reconnaissance de motifs sont des « détecteurs de menaces » qui envoient des signaux à d’autres cellules immunitaires. Il est de plus en plus évident que les adjuvants couramment utilisés activent les PRR et que les réponses immunitaires innées sont essentielles à leur efficacité. En effet, on s’efforce depuis peu de découvrir de nouveaux ligands des PRR à utiliser comme adjuvants pour accroître l’efficacité du développement des vaccins. Il est possible que des complexes PF4/héparine spécifiques présentent la conformation antimicrobienne du PF4 en tant que motif moléculaire pathogène et activent ces récepteurs. L’héparine augmente également l’immunogénicité des partenaires de liaison cationiques, tels que l’IL-8, le peptide-2 d’activation des neutrophiles et le sulfate de protamine. Des expériences d’immunisation de souris ont démontré que l’héparine augmente l’immunogénicité des protéines cationiques, de la protamine et du lysozyme, et que les réponses immunitaires ressemblent à la séroconversion PF4/héparine. Ainsi, une hypothèse est que l’héparine fonctionne comme un adjuvant, en créant des motifs peptidiques qui agissent comme des agonistes pour les récepteurs de reconnaissance des formes de l’immunité innée.

L’activation des TLR est centrale dans les réponses immunitaires innées et adaptatives. Des TLR spécifiques répondent à des classes particulières de pathogènes, générant un profil unique, spécifique au contexte, de signaux cytokines qui modulent l’ampleur et la structure fine de la réponse anticorps des cellules B . Ainsi, la reconnaissance des PAMP par le système immunitaire inné fournit des informations sur la nature de l’agent pathogène afin d’activer et d’orchestrer la réponse adaptative la plus efficace. L’engagement prolongé des récepteurs est nécessaire à la différenciation et à la prolifération des lymphocytes et des cellules dendritiques pour produire des plasmocytes à haute affinité IgG et des cellules B à mémoire. En revanche, pour neutraliser rapidement les agents pathogènes qui se répliquent, une réponse plus rapide peut être provoquée par l’activation, médiée par un agoniste TLR, des cellules dendritiques et de sous-ensembles spécifiques de cellules B pour produire des IgM ainsi que des IgG et IgA à commutation de classe par une voie indépendante des lymphocytes T . La co-stimulation des TLR et des BCR peut déclencher des réponses rapides d’anticorps antimicrobiens pour contenir les charges pathogènes jusqu’à ce que les réponses d’anticorps dépendantes des cellules T atteignent leur maximum. L’équilibre entre la réponse immunitaire innée et adaptative pourrait dépendre de la concentration et de la durée de l’exposition à l’antigène. Dans le cas de la TIH, un niveau élevé et persistant de l’antigène cible PF4 pourrait favoriser une réponse immunitaire adaptative, tandis qu’une exposition plus transitoire pourrait entraîner uniquement la production d’anticorps indépendants des cellules T, en l’absence d’une réponse de mémoire immunitaire. Il existe des preuves des deux types de réponse immunitaire dans la TIH. L’hypothèse selon laquelle les complexes de PF4 avec l’héparine ressemblent suffisamment à un modèle moléculaire pathogène conservé pour activer les TLR peut aider à expliquer certains aspects de l’immunogenèse de la TIH.

Stratégies de prévention/traitement

À ce jour, les stratégies de prévention ou de traitement de la TIH se sont concentrées sur la minimisation de l’utilisation de l’héparine non fractionnée en faveur des HBPM ou des inhibiteurs directs de la thrombine . Ces anticoagulants alternatifs présentent d’importants inconvénients : ils sont plus coûteux et plus complexes à gérer que l’héparine et présentent un risque de saignement compliqué par l’absence d’agents réversibles efficaces . Se concentrer sur le rôle central du PF4 dans la pathogenèse de la TIH nous permet d’apprécier de nouvelles approches pour prévenir ou traiter ce syndrome.

Comme discuté ci-dessus, les anticorps de la TIH sont nécessaires mais pas suffisants pour provoquer l’activation plaquettaire intense qui conduit à la thrombocytopénie et/ou à la thrombose. La formation de complexes immuns activant les plaquettes dépend de la disponibilité de l’antigène cible du PF4, et le risque de TIH est donc le plus élevé dans les contextes caractérisés par une libération intense de PF4. Il est logique que la minimisation de la disponibilité du PF4 ou la prévention de la formation de complexes PF4/héparine soient des stratégies permettant d’abroger le risque d’immunogénèse et de pathogénèse des anticorps de la TIH .

Une telle stratégie a été suggérée par l’observation de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale. Ces patients ne parviennent pas à réduire suffisamment le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) par le biais d’un régime ou d’un traitement par statine et peuvent subir de fréquents traitements d’aphérèse des LDL. Malgré l’exposition répétée à l’héparine et la prédisposition aux maladies vasculaires, l’incidence de la TIH est faible dans cette population. Partant de cette observation, les chercheurs ont étudié le niveau de PF4 dans le plasma et à la surface des plaquettes avant et après l’aphérèse. Le taux de PF4 dans le plasma et à la surface des plaquettes était considérablement réduit par la procédure. Cela pourrait expliquer l’absence d’immunogénèse malgré l’exposition fréquente à l’héparine chez ces patients. En outre, cela pourrait s’avérer être une stratégie thérapeutique pour réduire la disponibilité de l’antigène chez les patients séropositifs à haut risque de TIH.

La présentation de l’antigène cible PF4 résulte des propriétés physiochimiques des complexes d’héparine et de tétramères PF4 formés et maintenus à des rapports molaires spécifiques. Dans ces complexes hautement ordonnés, la liaison de l’héparine permet de se rapprocher des acides aminés spécifiques des tétramères PF4 qui créent l’épitope antigénique. Deux études récentes démontrent que la perturbation de l’organisation tétramérique du PF4 par des substitutions d’acides aminés ou par de petites molécules inhibitrices ciblées sur l’interface dimère-dimère empêche la formation des ULC. Les complexes de PF4 variant et d’héparine ont été mal reconnus par les anticorps de la TIH, et les molécules antagonistes du PF4 ont inhibé l’activation plaquettaire médiée par les anticorps de la TIH. Ces études démontrent que les stratégies visant à modifier ou à diminuer l’antigène cible du PF4 peuvent conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de la TIH.

En général, les épitopes antigéniques sont exposés lorsque le PF4 se lie à tout médicament anticoagulant dérivé de l’héparine. En plus de son activité anticoagulante, l’héparine possède de puissantes propriétés anti-inflammatoires ; cependant, le risque de saignement empêche son utilisation pour des indications non thrombotiques. L’héparine désulfatée aux positions 2-O et 3-O (ODSH) conserve ses propriétés anti-inflammatoires mais a une activité anticoagulante réduite. L’ODSH conserve la capacité de se lier et de former des complexes avec le PF4, cependant, elle ne provoque pas d’activation plaquettaire en présence d’anticorps HIT, ce qui suggère qu’elle n’expose pas la cible antigénique PF4 . L’ODSH peut entrer en compétition avec l’héparine immobilisée pour la liaison du PF4 et peut déplacer le PF4 des surfaces cellulaires. Lorsqu’il est associé à l’héparine, l’ODSH réduit l’immunogénicité in vivo et améliore l’activation plaquettaire médiée par les anticorps HIT in vitro. Utilisée conjointement, la capacité de l’ODSH à séquestrer une partie du PF4 disponible sans générer de complexes immunogènes peut être un moyen efficace de faire évoluer le ratio PF4/héparine vers des complexes moins antigéniques. De plus, la disponibilité de moins de PF4 pour bloquer la liaison AT et provoquer la neutralisation de l’héparine pourrait potentiellement augmenter la puissance anticoagulante. Ainsi, les propriétés anti-inflammatoires et non-anticoagulantes de l’ODSH peuvent être utiles pour augmenter la sécurité et l’efficacité d’autres anticoagulants. Il est particulièrement avantageux que l’ODSH ait déjà fait l’objet d’essais démontrant qu’il peut être administré en toute sécurité à l’homme .

Conclusions

Un facteur déterminant dans le risque que des anticorps HIT soient déclenchés à la suite d’un traitement anticoagulant à l’héparine est la présence de PF4. La présence du PF4 détermine également si les anticorps de la TIH conduiront à une thrombocytopénie et/ou à une thrombose, car seuls les complexes immuns de l’anticorps et de l’antigène cible, et non les anticorps seuls, médient l’activation plaquettaire pathogène. Cette revue présente l’hypothèse que l’héparine sert d’adjuvant, ce qui facilite la formation d’anticorps en affichant le PF4 dans un motif reconnu comme un motif moléculaire associé à un pathogène, un agoniste pour les récepteurs de reconnaissance de motif sur les cellules immunitaires. Les techniques visant à séquestrer le PF4 ou à minimiser son altération conformationnelle sont des domaines de recherche prometteurs en vue de développer des interventions cliniques efficaces pour prévenir ou traiter la TIH.