Abstract

Bien que l’hypercalcémie soit une complication métabolique connue de la sarcoïdose, elle est rarement une manifestation de présentation. Une hypercalcémie et une hypercalciurie de longue durée peuvent provoquer une néphrocalcinose et une insuffisance rénale chronique. L’insuffisance rénale aiguë, bien que décrite, est également une présentation rare des patients atteints de sarcoïdose. Nous décrivons deux patients atteints de sarcoïdose, qui ont présenté une hypercalcémie sévère et une aggravation de la fonction rénale. Les niveaux d’hormone parathyroïdienne ont été supprimés de manière appropriée. Cela a conduit à une recherche approfondie de la cause de l’hypercalcémie. Finalement, après une biopsie des ganglions lymphatiques dans les deux cas, un diagnostic de sarcoïdose a été établi, l’hypercalcémie s’est résolue et la fonction rénale s’est améliorée dans les deux cas après l’administration de prednisone.

1. Introduction

Bien que l’hypercalcémie soit une complication métabolique connue de la sarcoïdose, elle est rarement une manifestation de présentation. L’hypercalciurie est le défaut le plus commun du métabolisme du calcium avec une prévalence de 50-62% . Bien que l’on ait signalé une hypercalcémie chez 11 % des patients atteints de sarcoïdose et des calculs rénaux chez 10 % d’entre eux, l’hypercalcémie cliniquement significative est moins fréquente et généralement asymptomatique, puisqu’elle survient chez moins de 5 % des patients. Une hypercalcémie et une hypercalciurie persistantes et non traitées peuvent entraîner une néphrocalcinose, des calculs rénaux et une insuffisance rénale. Nous rapportons deux cas de sarcoïdose, où la présentation initiale était des niveaux de calcium sérique nettement élevés et une insuffisance rénale aiguë, ce qui a représenté un défi diagnostique.

2. Cas 1

Un homme caucasien de 56 ans a été admis trois fois à l’hôpital en 3 mois pour des douleurs abdominales récurrentes. Il l’a décrite comme une douleur intermittente de type crampe, localisée dans l’épigastre, avec une certaine radiation vers le quadrant inférieur gauche. Il souffrait également de nausées intermittentes, de vomissements et de diarrhée aqueuse. La douleur était aggravée en position couchée sur le dos et améliorée en position assise. Il a nié avoir de la fièvre, des frissons ou tout autre symptôme associé. Il a également noté une soif excessive et une augmentation des mictions mais a nié toute dysurie ou hématurie. On a constaté qu’il présentait une hypercalcémie persistante et une insuffisance rénale (voir tableau 1). Un examen de son dossier médical a révélé qu’il avait été admis à l’hôpital deux fois au cours des deux mois précédents avec une symptomatologie similaire. Chaque fois, on a noté qu’il présentait une hypercalcémie (calcium sérique 13,3 et 13,5 mg/dL, respectivement) et une insuffisance rénale aiguë (azote uréique sanguin 44 mg/dL et créatinine 2,1 mg/dL). L’électrophorèse des protéines sériques et urinaires était négative. Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D était de 69 ng/mL (intervalle de référence 22-67 ng/mL), et un taux de PTH obtenu simultanément était de 6,9 pg/mL (intervalle de référence 14-72 pg/mL). Ses antécédents médicaux n’étaient significatifs que pour une néphrolithiase. Il ne prenait aucun médicament régulièrement. L’examen physique a révélé une tension artérielle de 129/80 mmHg, une fréquence cardiaque régulière de 80/min. Il était fébrile et ne semblait pas être en détresse aiguë. Son examen cardio-pulmonaire était sans particularité. L’examen abdominal a révélé une légère sensibilité dans la région de l’épigastre et du quadrant inférieur gauche sans aucun signe de garde ou de rigidité. Les bruits intestinaux étaient actifs. La radiographie en série de l’abdomen n’a pas montré de processus aigu. L’examen de laboratoire a montré une numération sanguine et une analyse d’urine normales. Le pic de calcium sérique était de 13,5 mg/dL (plage de référence 8-10 mg/dL), et le calcium ionisé était élevé à 1,68 mmol/L (plage de référence 1,10-1,30 mmol/L). Le taux de créatinine sérique était de 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). Les taux de 1,25-dihydroxyvitamine D étaient élevés et les taux de parathormone (PTH) étaient supprimés de manière appropriée (voir tableau 1). Le taux sérique d’enzyme de conversion de l’angiotensine était élevé à 98 unités/l (plage de référence 8-52 unités/l). Il a été traité par hydratation intraveineuse et diurétique de l’anse pendant que l’on recherchait l’étiologie de l’hypercalcémie, y compris une recherche approfondie de malignité occulte et de maladies granulomateuses. La radiographie du thorax était normale. Un scanner du thorax, de l’abdomen et du bassin a été effectué. La scintigraphie osseuse était sans particularité. Le scanner thoracique a révélé une adénopathie médiastinale subtile (Figure 1), et une biopsie ultérieure (Figures 2(a) et 2(b)) a confirmé le diagnostic de sarcoïdose. Une corticothérapie a été instaurée et l’hypercalcémie a fini par se résorber, et la fonction rénale s’est également améliorée (azote uréique sanguin 32, créatinine 1,8 mg/dL).

Figure 1

CT thoracique montrant une lymphadénopathie médiastinale.

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Figure 2

(a) Biopsie de ganglion lymphatique (faible puissance). (b) Biopsie des ganglions lymphatiques (haute puissance).

3. Cas 2

Une femme caucasienne de 59 ans a été incidemment notée comme ayant une hypercalcémie et une pression artérielle élevée lors d’un dépistage de routine en laboratoire ambulatoire. Elle a déclaré qu’elle se sentait bien. Elle a nié tout antécédent de fatigue, nausée, anorexie, constipation, douleur musculaire ou changement de perception. Elle ne s’est pas plainte de polyurie ou de polydipsie. Cependant, elle a déclaré qu’elle buvait de 32 à 44 onces d’eau pendant la journée par habitude. Elle avait perdu 25 livres de poids au cours des six derniers mois de façon non intentionnelle. Elle avait des antécédents lointains de néphrolithiase en 1960 et de douleurs bilatérales occasionnelles à la hanche. Elle a également indiqué avoir subi l’ablation d’une lésion cutanée sur le nez, qui a été déclarée « bénigne ». Elle a nié prendre des vitamines ou d’autres suppléments à base de plantes. Il n’y avait pas d’antécédents familiaux de troubles endocriniens. Elle n’avait pas d’antécédents de tabagisme, de consommation d’alcool ou d’usage de drogues illicites. Elle n’avait pas pris de médicaments. L’examen physique a révélé une tension artérielle élevée de 210/98 mmHg, qui a sensiblement baissé à 146/86 avec le traitement. La température buccale était de 99,4 F (37,4°C) ; le pouls avait un rythme régulier avec une fréquence de 80 bpm. Elle était alerte, orientée et ne semblait pas être en détresse aiguë. Ses poumons étaient clairs à l’auscultation avec un effort respiratoire normal. Un souffle d’éjection systolique de grade 2/6 a été entendu au-dessus du bord sternal gauche. L’abdomen était mou et non sensible à la palpation. La force musculaire était normale et symétrique dans toutes les extrémités. Elle présentait une anémie normochrome normocytaire avec un taux d’hémoglobine de 9,9 g/dl. Le taux de calcium sérique était élevé de façon persistante sur une période de 6 mois, avec un pic à 14,0 mg/dL (intervalle de 11,4 à 14,0 mg/dL). La fonction rénale était altérée avec un pic de créatinine sérique de 2,4 mg/dL (plage de 1,7 à 2,4 mg/dL). L’azote uréique sanguin variait de 26 à 32 mg/dL. Le calcium des urines de 24 heures était élevé à 448 mg et 587 mg mesurés à deux occasions différentes (plage de référence 100-300 mg/ 24 h). Les taux sériques de phosphate et de 25 hydroxyvitamine D étaient dans les limites normales (voir tableau 1). Le taux de PTH a été supprimé de manière appropriée et le peptide lié à la PTH (PTHrP) était élevé. Un diagnostic de malignité occulte a été suspecté. Le taux d’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) était élevé (voir tableau 1). Les radiographies du thorax et de la colonne vertébrale étaient négatives, de même que la mammographie, la biopsie de la moelle osseuse et la scintigraphie osseuse. Une évaluation approfondie n’a pas permis de révéler de malignité. Un scanner du thorax a été réalisé dans le cadre d’un bilan de malignité, et il a montré une adénopathie médiastinale limite dans la zone paraaortique et prétrachéale et dans la région subcarinaire (Figure 3). La biopsie des ganglions lymphatiques a confirmé le diagnostic de sarcoïdose (figures 4(a) et 4(b)). Sous traitement stéroïdien, l’hypercalcémie s’est résolue (Ca = 9,2 mg/dL) et la fonction rénale s’est également améliorée (azote uréique sanguin 21,3 mg/dL, créatinine 0,8 mg/dL).

Figure 3

CT thoracique montrant une lymphadénopathie médiastinale.

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Figure 4

(a) Biopsie de ganglion lymphatique montrant une modification granulomateuse non caséeuse (faible puissance). (b) Biopsie des ganglions lymphatiques montrant une modification granulomateuse non caséeuse (haute puissance).

4. Discussion

L’hypercalcémie est une entité clinique courante rencontrée de nos jours en raison du dépistage systématique de la chimie multicanaux. La cause la plus fréquente d’hypercalcémie en ambulatoire est l’hyperparathyroïdie primaire, alors que la malignité est la cause la plus fréquente d’hypercalcémie chez les patients hospitalisés. Les autres causes d’hypercalcémie, y compris la sarcoïdose, sont relativement rares. Nos deux patients présentaient des taux de calcium sérique nettement élevés (13,5 et 13,3 mg/dL), et aucun autre indice clinique ne permettait de poser le diagnostic de sarcoïdose. Les deux patients avaient des taux de PTH adéquatement supprimés, ce qui suggère que la cause de l’hypercalcémie n’était pas dépendante de l’hormone parathyroïdienne. Le patient 2 présentait également un taux élevé de PTHrP, ce qui laissait supposer une probabilité accrue de malignité. Les deux patients ont subi une recherche extensive, mais futile, de malignité.

La sarcoïdose est une maladie idiopathique, multisystémique et granulomateuse. Elle touche des personnes de toutes les races et ethnies et de tous les âges. Son incidence maximale se situe entre 20 et 39 ans. L’incidence chez les Afro-américains est environ trois fois plus élevée que chez les Américains blancs et tend à se produire plus tard dans la vie.

L’anomalie fondamentale de la sarcoïdose implique la formation de granulomes immunitaires dans divers organes. Le poumon et les ganglions lymphatiques intrathoraciques sont les principaux systèmes d’organes concernés, mais tous les organes peuvent être touchés . Les sites d’atteinte extrathoracique les plus fréquents sont les ganglions lymphatiques périphériques, les yeux, la peau et le foie, chacun étant présent dans environ 10 à 25 % des cas. La sarcoïdose se manifeste généralement par des anomalies détectées sur une radiographie pulmonaire (8 à 60 %), mais la présentation peut varier en fonction de plusieurs facteurs tels que l’âge, le sexe, la race, la durée de la maladie et les sites d’atteinte. La population européenne est plus susceptible de se présenter de manière asymptomatique ou avec un érythème noueux, tandis que les présentations symptomatiques et multiviscérales sont fréquentes chez les Afro-Américains. Les premiers symptômes de présentation comprennent des symptômes respiratoires dans 30 % des cas, des symptômes constitutionnels tels que la fatigue (27 %), la perte de poids (28 %), la fièvre (10-27 %) et l’érythème noueux (3-44 %) . Le syndrome de Lofgren est une forme aiguë de la maladie, composée d’arthrite, d’érythème noueux et d’adénopathie hilaire bilatérale (9-34%) et se présente différemment chez les hommes et les femmes .

Comme mentionné ci-dessus, bien que l’hypercalcémie se produise dans environ 11% des cas de sarcoïdose , l’hypercalcémie cliniquement significative est moins fréquente , et nous pensons qu’elle est encore plus rare comme caractéristique de présentation. Cependant, nous n’avons pas été en mesure de déterminer la fréquence à laquelle elle constitue le symptôme de présentation. De même, bien que l’insuffisance rénale aiguë en tant que caractéristique de présentation de la sarcoïdose ait été décrite, elle reste rare.

Le mécanisme de l’hypercalcémie dans la sarcoïdose n’est pas complètement compris. Normalement, les taux de vitamine D et de son métabolite actif, la 1,25-dihydroxyvitamine D, jouent un rôle important dans le maintien des taux sériques de CA++.

La vitamine D provient soit de la production endogène de vitamine D dans la peau, soit de l’ingestion de vitamine D. La vitamine D est hydroxylée en 25 hydroxyvitamine D dans le foie, qui est ensuite convertie en 1,25-dihydroxy D dans les tubules rénaux proximaux par l’enzyme 1, α hydroxylase. Cette enzyme est étroitement régulée par l’hormone parathyroïdienne (PTH), le calcium sérique et les niveaux de phosphore.

En 1939, Harrell et Fisher ont signalé la survenue d’une hypercalcémie chez 6 des 11 patients atteints de sarcoïdose . Lors d’études ultérieures, en 1979, Papapoulos et al. et Bell et al. ont été parmi les premiers à reconnaître que les niveaux de 1,25-dihydroxyvitamine D sont élevés chez les patients atteints de sarcoïdose. Les taux élevés de 1,25-dihydroxyvitamine D sont la cause probable de l’hypercalcémie, mais la surproduction de cytokines de résorption osseuse et de PTHrP peut également jouer un rôle. Le niveau de PTHrP chez l’un de nos patients était élevé, mais dans le cas 1, il était normal. Zeimer et al. ont décrit deux cas de sarcoïdose avec hypercalcémie et PTHrP élevée. Ils ont également démontré que dans une étude d’archives de 20 biopsies de ganglions lymphatiques avec le diagnostic pathologique de sarcoïdose, où l’analyse immunohistochimique a détecté la PTHrP dans les macrophages avec des granulomes dans 17 des 20 biopsies (85%) . La 1, α hydroxylase rénale est activée par la PTH et supprimée par la 1,25-dihydroxyvitamine D . L’enzyme macrophage n’est affectée par aucun de ces facteurs. En revanche, l’un de ses principaux activateurs trophiques est la cytokine interféron gamma . L’absence de rétroaction en réponse à l’augmentation des niveaux de 1,25-dihydroxyvitamine D entraîne une augmentation de l’absorption du calcium dans l’intestin grêle et un excès de résorption osseuse chez les patients atteints de sarcoïdose, conduisant à une hypercalcémie.

Le diagnostic de la sarcoïdose peut être insaisissable, en particulier dans les populations atypiques, étant donné la variation de la présentation des organes impliqués. L’hypercalcémie peut être un indice du diagnostic, en particulier dans les cas où il n’y a pas de symptômes pulmonaires ou de résultats sur la radiographie pulmonaire. La sarcoïdose doit être envisagée chez les patients présentant une hypercalcémie, des taux de PTH bas et des taux de calcitriol élevés. Comme mentionné ci-dessus, une hypercalcémie et une hypercalciurie de longue durée peuvent provoquer une néphrocalcinose et une insuffisance rénale. Bien que l’hypercalcémie sévère soit rare dans la sarcoïdose , les patients peuvent présenter une hypercalcémie sévère, associée à une insuffisance rénale, comme c’était le cas chez nos patients.

Le traitement de l’hypercalcémie due à la sarcoïdose dépasse le cadre de cet article. Cependant, il a été passé en revue par Conron et al. et Sharma et n’est discuté ici que brièvement. Les options thérapeutiques comprennent la réhydratation, un diurétique de l’anse pour favoriser la sécrétion de calcium et les corticostéroïdes. Les corticostéroïdes ont été le traitement de première intention pour traiter l’hypercalcémie associée à la sarcoïdose en raison de leur efficacité à corriger rapidement l’hypercalcémie.

La prednisone à raison de 20 à 40 mg/jour est le médicament de choix pour réduire la production endogène de 1,25 dihydroxyvitamine D. L’institution de stéroïdes entraîne une diminution relativement rapide de la 1,25 dihydroxyvitamine D circulante et des taux de calcium sérique en 3 à 5 jours . Il faut conseiller aux patients présentant une hypercalcémie légère asymptomatique d’éviter l’exposition au soleil et les régimes riches en vitamine D et de maintenir une hydratation de plus de 2 litres par jour. Le rôle de l’évitement des produits laitiers et d’un régime pauvre en calcium est controversé car il y a peu de preuves qu’il affecte l’équilibre calcique .

Le kétoconazole est une alternative pour les patients où l’utilisation de stéroïdes est contre-indiquée. Il inhibe les systèmes enzymatiques liés au cytochrome P450 impliqués dans la synthèse des stéroïdes, notamment la 25(OH) D3-1a-hydroxylase . L’hydroxychloroquine provoque également des effets similaires et peut être utilisée chez les patients qui ne peuvent pas tolérer le kétoconazole ou qui développent des tests de fonction hépatique anormaux. Le méthotrexate et l’azathioprine peuvent également aider à contrôler l’hypercalcémie en réduisant la formation de granulomes .

5. Conclusion

Nous rapportons deux patients atteints de sarcoïdose, où une hypercalcémie sévère associée à une insuffisance rénale aiguë était la caractéristique de présentation inhabituelle. Ce n’est qu’après des examens approfondis que le diagnostic de sarcoïdose a été confirmé. La sarcoïdose sans symptômes pulmonaires peut poser un défi diagnostique mais doit être suspectée chez les patients présentant une hypercalcémie non dépendante de la parathyroïde. La reconnaissance à temps et le traitement approprié de l’hypercalcémie secondaire à la sarcoïdose devraient prévenir le développement d’une néphrocalcinose et d’une insuffisance rénale.

Remerciements

Les auteurs remercient Jinie Shirey pour la préparation de cet article et James Richard, DO pour son aide avec le matériel de pathologie.