Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS fournissent une excellente analgésie pour les douleurs légères à modérées résultant d’une chirurgie, d’une blessure et d’une maladie. Leur principal mécanisme d’action est l’inhibition de l’enzyme prostaglandine H2 synthétase au niveau du site COX, entraînant une réduction de la production de prostaglandines au niveau du site de la lésion tissulaire et une atténuation de la cascade inflammatoire. En plus de leurs effets périphériques, il a également été démontré que les AINS exercent une action spinale directe en bloquant la réponse hyperalgésique induite par l’activation des récepteurs spinaux du glutamate et de la substance P144. La diminution de la production de leucotriènes, l’activation des voies sérotoninergiques et l’inhibition des acides aminés excitateurs, l’hyperalgésie médiée par le NMDA et l’inhibition centrale de la biosynthèse des prostaglandines ont été proposées comme mécanismes d’action supplémentaires.145,146 L’enzyme COX-1 est présente dans le cerveau, le tractus gastro-intestinal, les reins et les plaquettes et est exprimée de manière constitutive. Elle préserve l’intégrité et la fonction de la muqueuse gastrique, l’agrégation plaquettaire et la perfusion rénale. L’expression de la COX-2 est induite par une inflammation ou une lésion tissulaire. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent l’inflammation mais ont moins d’effet sur la fonction de la muqueuse gastrique et ont moins d’effets sur l’agrégation plaquettaire, entraînant ainsi moins d’effets indésirables. Leurs effets délétères sur la perfusion rénale, cependant, ne sont pas différents de ceux des médicaments COX non sélectifs, car la COX-2 est exprimée de manière constitutive dans les tissus rénaux et peut être impliquée dans les processus homéostatiques rénaux dépendant des prostaglandines.147 Les risques de toxicité rénale augmentent en présence d’une hypovolémie, d’une insuffisance cardiaque, d’un dysfonctionnement rénal préexistant ou de l’utilisation simultanée d’autres médicaments néphrotoxiques. Des rapports d’événements thrombotiques cardiovasculaires et du SNC après une utilisation à court et à long terme chez les adultes ont entraîné le retrait du marché de deux des inhibiteurs de la COX-2, le rofécoxib et le valdécoxib148,149 ; le risque que ces agents causent des complications thrombotiques chez les enfants demeure inconnu. La plupart des études pédiatriques ont évalué l’utilisation de médicaments non sélectifs de la COX. Dans les études sur les adultes, les inhibiteurs de la COX-2 ont généralement, mais pas toujours, produit une analgésie à peu près équivalente à celle des AINS traditionnels.

Le diclofénac procure une analgésie efficace après des interventions chirurgicales mineures chez les enfants. Il n’est disponible que sous forme de comprimé oral aux États-Unis, mais il est disponible sous forme de suppositoire et sous forme injectable dans plusieurs pays. La dose pédiatrique de diclofénac est de 1 mg/kg toutes les 8 heures par voie orale, de 0,5 mg/kg par voie rectale et de 0,3 mg/kg par voie IV.151 Les doses orales et rectales reflètent des biodisponibilités de 0,36, 0,35 et 0,6 pour les formes suspension, comprimés dispersibles et suppositoires, respectivement. Lorsque le diclofénac a été administré par voie rectale, la biodisponibilité relative était plus grande et la concentration maximale était atteinte plus tôt qu’après l’administration de comprimés entérosolubles par voie orale.152 Les enfants qui ont reçu du diclofénac ont connu une analgésie comparable à ceux qui ont reçu de la bupivacaïne caudale ou du kétorolac IV pour la réparation d’une hernie inguinale.153-Chez les enfants subissant une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie, le diclofénac a produit une analgésie supérieure à celle de l’acétaminophène, avec moins de doses supplémentaires d’opioïdes, moins de nausées et de vomissements et une reprise plus rapide de la prise orale.156,157 Bien que des rapports occasionnels fassent état d’une augmentation des saignements et de l’agitation en salle de réveil chez les enfants ayant reçu du diclofénac par rapport à ceux qui avaient reçu du papavérétum pendant une amygdalectomie158, une revue Cochrane a établi que les AINS n’entraînaient aucune augmentation des saignements nécessitant un retour en salle d’opération (RO) chez les enfants. Cependant, en examinant le risque de saignement avec différents types d’AINS, le kétorolac (mais pas les autres AINS) a été associé à une augmentation statistiquement significative du saignement après une amygdalectomie.159,160 Dans l’ensemble, les AINS ont provoqué moins de nausées et de vomissements que les autres analgésiques, ce qui suggère que leurs avantages l’emportent sur leurs aspects négatifs. Un essai prospectif et randomisé a assigné 91 enfants souffrant de troubles respiratoires du sommeil à l’acétaminophène avec ibuprofène ou à la morphine pour l’analgésie après une amygdalectomie. Le nombre d’événements de désaturation (par rapport aux niveaux préopératoires) a été multiplié par près de 4 au cours de la première nuit postopératoire dans le groupe morphine, tandis que le nombre d’événements de désaturation a diminué au cours de la même période dans le groupe ibuprofène. Dans l’ensemble, les scores de douleur étaient moins élevés dans le groupe morphine, mais il n’y avait pas de différence statistiquement significative. L’étude a été interrompue prématurément en raison des résultats préliminaires et d’un incident de dépression respiratoire à domicile, entraînant l’admission à l’unité de soins intensifs pédiatriques (USI) dans le groupe morphine.161

Le kétorolac, l’indométhacine et l’ibuprofène sont les seuls AINS injectables disponibles aux États-Unis. L’indométhacine est l’AINS le plus couramment utilisé pour la fermeture du canal artériel persistant chez les nouveau-nés prématurés. La formulation IV de l’ibuprofène est étiquetée pour les enfants et les adultes aux États-Unis. Le kétoprofène, le parecoxib et le diclofénac sont d’autres AINS injectables disponibles en dehors des États-Unis. Une vaste étude multicentrique a comparé les risques d’événements indésirables graves liés à l’administration IV de kétorolac, de kétoprofène et de diclofénac chez plus de 11 000 adultes subissant une intervention chirurgicale majeure.162 Les résultats ont indiqué que 1,4 % des adultes ont connu une issue indésirable grave, notamment une hémorragie du site chirurgical (1 %), un décès (0,17 %), des réactions allergiques graves (0,12 %), une insuffisance rénale (0,09 %) et une hémorragie gastro-intestinale (0,04 %), sans qu’il y ait de différence entre les groupes. Des études similaires à grande échelle ne sont pas disponibles pour les enfants, mais une étude contrôlée par placebo portant sur 161 enfants subissant une amygdalectomie et ayant reçu de l’ibuprofène par voie IV (10 mg/kg IV) (n = 82) a démontré un effet d’épargne des opioïdes sans augmentation des saignements,163 ce qui correspond aux conclusions d’examens plus importants160.

Il a été démontré que le kétorolac procure une analgésie postopératoire semblable à celle des opioïdes chez les enfants de tous âges.164-167 Ses avantages comprennent l’absence d’effets indésirables des opioïdes (dépression respiratoire, sédation, nausée et prurit), ce qui en fait un choix intéressant pour le traitement de la douleur postopératoire. Cependant, comme tous les AINS, il comporte des risques de dysfonctionnement plaquettaire, de saignement gastro-intestinal et de dysfonctionnement rénal. L’administration de kétorolac (1 mg/kg) à 18 nouveau-nés prématurés et à terme subissant des interventions douloureuses au bloc opératoire ou dans l’unité de soins intensifs néonatals165 a révélé une réduction des scores de douleur (Neonatal Infant Pain Scale) sans incident de saignement systémique ou local et sans complication hématologique, hépatique ou rénale (à noter que cette dose est deux fois supérieure à la dose habituellement recommandée de 0,5 mg/kg). De même, aucun effet indésirable sur le débit du drain chirurgical, sur les tests de la fonction rénale ou hépatique ou sur la saturation en oxygène après une chirurgie majeure n’a été noté chez 37 nourrissons et jeunes enfants âgés de 6 à 18 mois.168 Les enfants de cette étude ont reçu des perfusions continues de morphine en postopératoire, ce qui a brouillé l’évaluation de l’efficacité analgésique du kétorolac. Dans les études portant sur une dose unique, la pharmacocinétique du kétorolac chez les nourrissons et les jeunes enfants (âgés de 2 à 18 mois) semble être homogène et montre une élimination relativement rapide de l’énantiomère S analgésique, avec une clairance plus lente de l’énantiomère R.168,169 Enfin, le kétorolac a été utilisé pour compléter l’analgésie opioïde, sans augmentation des complications rénales ou hémorragiques chez les nourrissons et les enfants après une chirurgie à cœur ouvert.170-Néanmoins, comme le kétorolac peut réduire le flux sanguin rénal, beaucoup recommandent de limiter son administration à 48 à 72 heures et de vérifier la fonction rénale si une administration de plus de 72 heures est nécessaire.168,169

Une autre question controversée concernant les AINS concerne leurs effets sur la guérison osseuse et leur utilisation chez les enfants subissant une fusion vertébrale. Les prostaglandines jouent un rôle intégral dans le métabolisme osseux et influencent de manière significative la résorption et la formation osseuses ; cependant, leurs effets sur la formation osseuse prédominent. Les AINS inhibent la formation des prostaglandines, ce qui fait craindre qu’ils puissent favoriser la non-union après une fusion vertébrale. Des études sur des lapins et certaines études sur des adultes ont rapporté une plus grande incidence de non-union ou de pseudarthrose, en particulier avec l’utilisation de fortes doses de kétorolac.173,174 Cependant, aucune différence dans la progression de la courbe, la défaillance du matériel, la pseudarthrose ou la nécessité d’une réopération n’a été trouvée chez les enfants et les adolescents qui ont reçu du kétorolac dans la période postopératoire immédiate par rapport à ceux qui n’en ont pas reçu.175-Il convient de noter que la majorité des données pédiatriques proviennent d’enfants en bonne santé souffrant de scoliose idiopathique, ce qui rend problématique l’extrapolation de ces données aux enfants présentant des comorbidités ou une scoliose neuromusculaire. Il n’y a pas d’avantage unique de la voie IV avec les AINS. Il n’y a pas non plus de preuve que le kétorolac IV est un analgésique plus puissant que des doses comparables (c’est-à-dire équipotentes) d’un certain nombre d’autres AINS administrés par voie orale ou rectale.178

Une méta-analyse de l’utilisation des AINS pour la douleur postopératoire qui comprenait 27 études a comparé 567 enfants qui ont reçu des AINS avec 418 enfants qui n’en ont pas reçu.179 L’administration conjointe d’AINS et d’opioïdes pendant la période périopératoire a permis de réduire les besoins en opioïdes dans l’unité de soins post-anesthésiques (USPA) et dans les 24 heures suivant l’opération, de diminuer l’intensité de la douleur dans l’USPA et de réduire les nausées et vomissements postopératoires (NVPO) pendant les 24 heures suivant l’opération. Bien que les AINS semblent être plus efficaces que l’acétaminophène pour la douleur aiguë,180 des études de modélisation montrent que le traitement combiné prolonge la durée de l’analgésie des deux médicaments.181 De nombreuses études ont également démontré les avantages d’un traitement combiné programmé chez les enfants, souvent plus performant que l’un ou l’autre médicament seul.182,183 Par conséquent, ces deux médicaments font partie des directives mondiales de l’Organisation mondiale de la santé sur le traitement de la douleur chez les enfants184 et devraient servir de base à un régime analgésique sûr, efficace et épargnant les opioïdes.