Le métabolisme du tamoxifène est complexe, mais on sait que le CYP2D6 est nécessaire pour former les 2 métabolites actifs les plus importants. Ainsi, une patiente prenant un inhibiteur du CYP2D6 en même temps que le tamoxifène peut avoir une efficacité réduite du tamoxifène. Le tamoxifène est également métabolisé par le CYP3A4, mais comme le CYP2D6 est l’enzyme responsable de la production des métabolites actifs, l’inhibition de l’activité du CYP3A4 ne semble pas être aussi importante que celle du CYP2D6.
Certaines données suggèrent cependant que les inducteurs enzymatiques peuvent augmenter le métabolisme glucuronide du métabolite actif le plus important, il faut donc envisager la possibilité que les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine puissent également réduire l’efficacité du tamoxifène.
Qu’en est-il du déficit génétique en CYP2D6 ?
Ceci constitue également un problème potentiel et a reçu une attention considérable. Les données de plusieurs études sur le tamoxifène chez des patientes atteintes d’un cancer du sein suggèrent que les taux de récidive du cancer sont plus élevés chez les patientes dont l’activité du CYP2D6 est génétiquement diminuée. Bien que certaines études n’aient pas réussi à démontrer cette relation, elles étaient imparfaites car elles ne tenaient pas compte des médicaments qui inhibent le CYP2D6. À ce stade, nous devrions supposer que l’activité du CYP2D6 déterminée génétiquement est un facteur important dans le traitement par tamoxifène.
Inhibiteurs du CYP2D6
- Amiodarone (Cordarone)
- Bupropion (Wellbutrin)
- Chlorphéniramine (Chlor-.Trimeton)
- Chloroquine (Aralen)
- Chlorpromazine (Thorazine)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Diphenhydramine (Benadryl)
- Duloxetine (Cymbalta)
- Fluoxetine (Prozac)
- Halofantrine (Halfan)
- Halopéridol (Haldol)
- Imatinib (Gleevec)
- Paroxétine (Paxil)
- Perphénazine (Trilafon)
- Propafénone (Rythmol)
- Propoxyphène (Darvon)
- Quinacrine (Atabrine)
- Quinidine (Quinidex, etc)
- Quinine
- Terbinafine (Lamisil)
Quels médicaments inhibent le CYP2D6 ?
De nombreux médicaments sont des inhibiteurs du CYP2D6, mais les antidépresseurs sont probablement les médicaments les plus importants chez les patientes recevant du tamoxifène. Selon les estimations, jusqu’à près d’un tiers des patientes sous tamoxifène prennent également des antidépresseurs. La fluoxétine (Prozac), la paroxétine (Paxil), le bupropion (Wellbutrin) et la duloxétine (Cymbalta) peuvent inhiber considérablement le CYP2D6 et réduire l’efficacité du tamoxifène. D’autres antidépresseurs sont des inhibiteurs plus faibles du CYP2D6, comme le citalopram (Celexa), l’escitalopram (Lexapro), la desvenlafaxine (Pristiq) et la sertraline (Zoloft). Bien qu’ils soient probablement préférables aux inhibiteurs plus puissants du CYP2D6, ils peuvent théoriquement inhiber le tamoxifène chez certaines patientes. La venlafaxine (Effexor) semble avoir peu ou pas d’effet sur le CYP2D6. D’autres médicaments qui inhibent le CYP2D6 sont présentés dans le tableau. (Notez que les inhibiteurs modestes du CYP2D6 tels que la cimétidine et la sertraline ne sont pas inclus dans le tableau.)
Certains antihistaminiques en vente libre tels que la diphénhydramine (Benadryl) inhibent le CYP2D6, il se peut donc que l’on ne puisse pas compter sur les systèmes informatisés de dépistage des interactions médicamenteuses (qui peuvent ne pas contenir les médicaments en vente libre) pour repérer tous les inhibiteurs du CYP2D6 chez les patientes sous tamoxifène.
Recommandations
Parce que le résultat potentiel de ces interactions est si grave, il est important de conseiller les patientes sous tamoxifène sur les questions liées au CYP2D6.
Pour les patientes recevant (ou sur le point de recevoir) du tamoxifène, dépistez soigneusement leurs médicaments actuels pour détecter les médicaments qui inhibent le CYP2D6. Le tableau serait un bon début, mais ces listes changent au fil du temps avec les nouvelles recherches et les nouveaux médicaments sur le marché. Consultez une liste à jour pour trouver les inhibiteurs du CYP2D6.
Il faut conseiller aux patientes sous tamoxifène de ne pas commencer de nouveaux médicaments (sur ordonnance ou en vente libre) sans que quelqu’un vérifie qu’il ne s’agit pas d’un inhibiteur important du CYP2D6.
Il serait prudent de demander aux patientes sous tamoxifène si elles ont discuté de la question du CYP2D6 avec leur médecin. Un consensus croissant suggère que chaque patiente prenant du tamoxifène devrait subir un test pour déterminer son génotype CYP2D6. Ce test génétique est disponible dans le commerce et, bien qu’il ne soit pas bon marché, il est apparemment couvert par au moins certains régimes d’assurance.