L’atomoxétine (Strattera, un inhibiteur puissant et sélectif du transporteur présynaptique de la noradrénaline, est utilisée en clinique pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez les enfants, les adolescents et les adultes. L’atomoxétine présente une solubilité aqueuse et une perméabilité membranaire biologique élevées qui facilitent son absorption rapide et complète après administration orale. La biodisponibilité orale absolue varie de 63 à 94 %, ce qui dépend de l’ampleur de son métabolisme de premier passage. Trois voies métaboliques oxydatives sont impliquées dans la clairance systémique de l’atomoxétine : l’hydroxylation du noyau aromatique, l’hydroxylation benzylique et la N-déméthylation. La ring-hydroxylation aromatique entraîne la formation du principal métabolite oxydatif de l’atomoxétine, la 4-hydroxyatomoxétine, qui est ensuite glucuronidée et excrétée dans l’urine. La formation de la 4-hydroxyatomoxétine est principalement médiée par l’enzyme cytochrome P450 (CYP) 2D6, exprimée de façon polymorphe. Il en résulte deux populations distinctes d’individus : ceux qui présentent des capacités métaboliques actives (métabolisateurs extensifs du CYP2D6) et ceux qui présentent des capacités métaboliques médiocres (métabolisateurs médiocres du CYP2D6) pour l’atomoxétine. La biodisponibilité orale et la clairance de l’atomoxétine sont influencées par l’activité du CYP2D6 ; néanmoins, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques sont prévisibles chez les patients métaboliseurs extensifs et pauvres. Après une dose orale unique, l’atomoxétine atteint sa concentration plasmatique maximale dans les 1 à 2 heures suivant l’administration. Chez les métaboliseurs extensifs, l’atomoxétine a une demi-vie plasmatique de 5,2 heures, tandis que chez les métaboliseurs pauvres, l’atomoxétine a une demi-vie plasmatique de 21,6 heures. La clairance plasmatique systémique de l’atomoxétine est de 0,35 et 0,03 L/h/kg chez les métaboliseurs importants et faibles, respectivement. De même, les concentrations plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre sont environ 10 fois plus élevées chez les métaboliseurs pauvres que chez les métaboliseurs extensifs. Lors de l’administration de doses multiples, il y a une accumulation plasmatique d’atomoxétine chez les métaboliseurs pauvres, mais très peu d’accumulation chez les métaboliseurs extensifs. Le volume de distribution est de 0,85 L/kg, ce qui indique que l’atomoxétine est distribuée dans l’eau corporelle totale tant chez les métaboliseurs extensifs que chez les métaboliseurs pauvres. L’atomoxétine est fortement liée à l’albumine plasmatique (environ 99 % de liaison dans le plasma). Bien que les concentrations d’atomoxétine à l’état d’équilibre chez les métaboliseurs pauvres soient plus élevées que chez les métaboliseurs extensifs après administration de la même dose mg/kg/jour, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont similaires quel que soit le phénotype CYP2D6.L’administration d’atomoxétine n’inhibe ni n’induit la clairance d’autres médicaments métabolisés par les enzymes CYP. Chez les métaboliseurs extensifs, les inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP2D6 réduisent la clairance de l’atomoxétine ; cependant, l’administration d’inhibiteurs du CYP à des métaboliseurs pauvres n’a aucun effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’atomoxétine.