La FLORE BACTÉRIENNE DANS LES MALADIES INFLAMMATIQUES DE L’INTÉRIEUR
Dans la colite ulcéreuse (CU), la réponse inflammatoire est confinée à la muqueuse et à la sous-muqueuse du côlon avec des démarcations claires. Dans la maladie de Crohn (MC), l’ensemble du tractus gastro-intestinal peut être concerné et l’inflammation peut s’étendre à travers la paroi intestinale, de la muqueuse à la séreuse. Les zones d’inflammation peuvent être entrecoupées de muqueuses relativement normales. Dans la MC, les symptômes prédominants sont la diarrhée, les douleurs abdominales et la perte de poids, alors que dans la RCH, la diarrhée est le principal symptôme, souvent accompagnée de saignements rectaux. Les deux maladies sont fréquentes dans le monde industrialisé, avec des incidences plus élevées en Amérique du Nord et en Europe du Nord.5 Dans une étude européenne6, l’incidence annuelle moyenne était de 5,9/100 000 pour la MC et de 11,2/100 000 pour la RCH. Le pic d’âge d’apparition des deux maladies se situe entre 15 et 30 ans, avec un second pic mineur entre 55 et 80 ans. L’incidence de la MC est plus élevée chez les femmes que chez les hommes. La RCH semble plus également répartie entre les sexes, avec une tendance à la prépondérance masculine.5
L’étiologie des MICI est inconnue, mais on pense que des facteurs génétiques et environnementaux y contribuent. Les habitudes alimentaires, les contraceptifs oraux et l’allaitement ont été soupçonnés d’être des facteurs conditionnants. Le tabagisme est positivement associé à la MC, le fait de ne pas fumer à la RCH. On pense que la flore bactérienne intestinale est un facteur important dans le développement et la récurrence des MICI, mais on ne sait pas encore exactement comment. Le traitement actuel des MICI repose principalement sur les anti-inflammatoires, les immunomodulateurs, les compléments alimentaires et la chirurgie.
Le tractus gastro-intestinal humain contient environ 1014 bactéries, avec un petit nombre dans l’estomac (<103/mL) qui augmente avec la descente du tractus jusqu’à 1011-1012/mL dans le côlon. A cet endroit, les anaérobies sont 100 à 1000 fois plus nombreux que les aérobies.4,7 Parmi d’autres effets bénéfiques, la flore bactérienne intestinale contribue à la digestion des nutriments et au métabolisme des (pro)carcinogènes et a une importante fonction de barrière contre les pathogènes. Par exemple, les acides gras à chaîne courte sont produits par la fermentation bactérienne anaérobie des glucides et des protéines luminales ; les cellules épithéliales intestinales dépendent des acides gras à chaîne courte (en particulier le butyrate) comme source d’énergie. En outre, les produits de la flore bactérienne intestinale tels que le peptidoglycane et les lipopolysaccharides sont des immunostimulants.
Le déclenchement de l’inflammation intestinale chronique semble dépendre en quelque sorte de la flore. Chez les animaux de laboratoire tels que les souris déficientes en interleukine (IL)-10 ou les rats traités chimiquement, une inflammation intestinale de type MICI ne se produira pas sans la présence d’une flore bactérienne intestinale.8,9 Chez les personnes en bonne santé, la réponse immunitaire intestinale aux bactéries résidentes sera normalement limitée par trois facteurs : l’homéostasie de la flore bactérienne, l’imperméabilité relative de la barrière muqueuse et une réponse immunitaire suppressive. La personne génétiquement sensible chez qui la flore bactérienne intestinale peut induire une inflammation intestinale chronique est susceptible d’être caractérisée par une faible réponse immunitaire suppressive ou une capacité déficiente à guérir la muqueuse intestinale lésée.10
Une réponse immunitaire suppressive déficiente a été signalée chez les patients atteints de MICI.11,12 Normalement, les antigènes intestinaux seront pris en charge par les macrophages ou les cellules présentatrices d’antigènes et seront ensuite reconnus par les cellules T CD4+. Les lymphocytes T CD4+ peuvent être divisés en sous-ensembles en fonction du profil de production de cytokines : Les lymphocytes Th1 produisent de l’IL-2 et de l’interféron-gamma et sont associés à des réponses immunitaires cellulaires et à une production accrue d’IgG2. Les lymphocytes Th2 produisent de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-6 et de l’IL-10 et sont associés à des réactions d’hypersensibilité et à une production accrue d’IgG1. Un équilibre entre ces profils de cytokines est important pour une réponse immunitaire suppressive efficace.
Le schéma de production des cytokines indique que la MC est un état Th1.11,12 Dans la MC, il y a une surproduction d’IgG avec une déficience relative d’IgA muqueux. Dans la RCH, il y a une expression préférentielle de cytokines Th2-IL-4 et IL-5-et une réponse auto-immune aux cellules épithéliales.11,12
L’hypothèse selon laquelle la flore bactérienne intestinale contribue à la pathogenèse des MICI est soutenue par plusieurs observations expérimentales et cliniques chez l’homme. Les parties de l’intestin présentant le plus grand nombre de bactéries sont les sites les plus touchés par les MICI – c’est-à-dire l’iléon terminal et le côlon4 – et le traitement antibiotique a réduit l’activité de la maladie dans la RCH et la MC.7 Des bactéries entériques et leurs produits ont été détectés dans la muqueuse enflammée de patients atteints de la maladie de Crohn.4 La maladie de Crohn est améliorée par le détournement du flux fécal du segment affecté13 et également par le lavage du contenu luminal.14 Plusieurs groupes ont étudié la composition de la flore bactérienne intestinale chez les patients atteints de MC. Le nombre fécal de bactéries anaérobies, en particulier Bacteroides spp, a été signalé comme étant supérieur à celui des témoins sains.15,16,17 Giaffer et al.18 n’ont trouvé aucune différence dans le nombre total d’anaérobies entre les patients atteints de la MC active, les patients atteints de la MC inactive et les témoins sains ; mais ils ont trouvé plus d’aérobies et d’entérobactéries dans la MC active, et moins de lactobacilles dans les patients atteints de la MC, que dans les témoins sains. Une diminution des bifidobactéries mais pas des lactobacilles a également été rapportée.19 D’autres groupes de recherche se sont concentrés sur le rôle d’agents pathogènes spécifiques dans la MC tels que Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes et les paramyxovirus mais, dans l’ensemble, les résultats sont difficiles à interpréter.20
Récemment, des mutations dans le gène NOD2 (renommé CARD15) sur le chromosome 16 (locus IBD1) ont été rapportées comme étant associées à la MC mais pas à la RCH. Les protéines NOD2 sont des protéines cytosoliques qui participent à la reconnaissance intracellulaire des composants bactériens et activent le facteur nucléaire κB (NF-κB), un facteur de transcription qui contribue à l’immunité innée. L’immunité innée est un important mécanisme de défense de l’hôte exprimé dans les monocytes, les granulocytes et les cellules dendritiques.21 Des mutations dans le gène NOD2 sont trouvées chez environ 20 % des patients atteints de la MC. Le rôle exact de NOD2 n’est pas encore clair mais cette découverte est cohérente avec l’hypothèse selon laquelle la flore bactérienne joue un rôle dans la pathogenèse de la MC.
Chez les patients atteints de la RCH, une infection entérique est rarement détectée mais une modification de la flore bactérienne intestinale a été observée. Une augmentation du nombre d’aérobies a été trouvée dans les biopsies de la muqueuse colique et dans les échantillons fécaux.15,17,22 Une diminution du nombre de bactéries anaérobies obligatoires et de lactobacilles dans la RCH active mais pas dans la RCH inactive a été rapportée par Fabia et al.23 Une augmentation du nombre d’anaérobies a également été rapportée,17,22 mais moins que chez les patients atteints de la MC.17 Dans ce contexte, un rôle possible a été trouvé pour Bacteroides vulgatus : les nombres étaient élevés et la réponse des anticorps à cette bactérie était augmentée.22 La barrière muqueuse des patients atteints de RCH a été caractérisée par une fine couche de mucus et un métabolisme du butyrate subnormal dans les cellules épithéliales.15,20 Le métabolisme du butyrate épithélial peut être bloqué par une production déficiente d’acides gras à chaîne courte15 et par le sulfure d’hydrogène libéré par un nombre excessif de bactéries sulfato-réductrices.24
La flore intestinale a été étudiée non seulement dans la RCH et la MC mais aussi dans la pouchite. La pouchite se développe chez 7 à 45% des patients ayant une poche iléale et se rencontre le plus fréquemment chez les patients atteints de RCH.25 Elle se caractérise par une augmentation des aérobies, une diminution des anaérobies, une augmentation des acides biliaires et une diminution des acides gras à chaîne courte avec une augmentation consécutive du pH fécal.25,26,27 Certains chercheurs ont rapporté une augmentation des anaérobies.4,28 Les travaux dans ce domaine sont marqués par des résultats contradictoires. Les études sont difficiles à comparer car les méthodologies de culture diffèrent, les maladies actives et inactives ne sont pas toujours analysées séparément, et la consommation de drogues et la localisation de la maladie ne sont souvent pas prises en compte. Bien que tous les résultats mentionnés ci-dessus soutiennent l’hypothèse selon laquelle la flore bactérienne intestinale contribue à la pathogenèse des MICI, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes.