Dans le précédent numéro de Critical Care, Friesecke et ses collègues démontrent que le taux de survie des patients atteints d’une acidose lactique sévère due à l’accumulation de metformine peut être étonnamment plus élevé que prévu sur la base de l’évaluation clinique initiale .

La metformine est aujourd’hui le médicament de première ligne de choix pour le traitement des adultes atteints de diabète de type 2 . Ce médicament est le sixième plus fréquemment prescrit aux États-Unis (> 50 millions d’ordonnances en 2009) et est pris par près de 1,5% de la population italienne .

La metformine est un médicament sûr lorsqu’il est correctement utilisé chez des patients correctement sélectionnés. En particulier, aucun cas d’acidose lactique (un effet secondaire relativement courant des autres composés biguanides) n’a été signalé dans 347 essais avec 70 490 années-patients d’utilisation de la metformine . La vie réelle peut cependant différer des milieux de recherche, et l’acidose lactique a été observée à plusieurs reprises, bien que rarement, chez des patients traités par la metformine. Le nombre de demandes de renseignements adressées au Centre suédois d’information antipoison pour intoxication à la metformine a été multiplié par 10 au cours de la dernière décennie, 25 cas d’acidose lactique grave ayant été signalés en 2007 et 2008 . Selon l’American Association of Poison Control Centers, la metformine pourrait avoir contribué à 21 décès aux États-Unis en 2008 . Quarante-neuf cas d’acidose lactique et d’accumulation accidentelle de metformine ont été signalés au centre antipoison de Pavie (Italie) entre janvier 2005 et août 2010, entraînant 11 décès. L’utilisation de la metformine étant en constante augmentation – on observe une hausse de 10 à 15% des prescriptions par an aux USA et en Italie – les cas d’acidose lactique associés pourraient devenir moins rares.

Le terme acidose lactique associée à la metformine désigne tout cas d’acidose lactique qui se développe chez un patient traité par la metformine, sans autre éclairage mécanistique. Dans la plupart des cas, cependant, l’acidose lactique ne peut être directement attribuée à la prise de metformine, mais dépend plutôt d’un faible débit cardiaque concomitant, d’une anémie, d’une hypoxémie ou d’une insuffisance hépatique. Le terme d’acidose lactique induite par la metformine désigne spécifiquement les cas qui ne peuvent être expliqués par aucun facteur de risque majeur autre que le surdosage en metformine . La distinction entre ces deux entités est parfois très subtile et l’accumulation de metformine peut coexister avec d’autres facteurs de risque, tous contribuant à la pathogenèse de l’acidose lactique.

La présente série de cas comprend 10 patients admis aux soins intensifs avec une acidose lactique et une accumulation de metformine due à une insuffisance rénale . À l’admission, le pH artériel était de 6,75 ± 0,13 et la lactatémie de 19 ± 5 mmol/l. Le score de physiologie aiguë simplifiée II était de 88 ± 23 et la mortalité prédite était de 96 %. Huit (80 %) patients ont eu un arrêt cardiaque pendant leur séjour en soins intensifs. Le traitement a consisté en un soutien des fonctions vitales et une thérapie de remplacement rénal. Malgré la gravité dramatique du tableau clinique, la survie à l’hôpital était de 50 %. À l’inverse, il n’y a eu aucun survivant sur 31 patients atteints d’une acidose lactique de gravité similaire pour d’autres causes (principalement un choc cardiogénique, septique ou hémorragique) qui ont été admis dans le même établissement au cours de la même période.

Ce résultat est conforme aux observations précédentes. Chez 49 patients traités par la metformine qui ont développé une acidose lactique sévère, la survie était de 17 % chez ceux qui n’avaient pas d’accumulation de médicament (c’est-à-dire que l’acidose lactique était en fait due à un autre événement précipitant) et de 71 % chez ceux qui avaient une accumulation de metformine, malgré une gravité similaire de l’hyperlactatémie . Dans une autre série, un patient sur 10 (10 %) présentant une acidose lactique probablement due à l’accumulation de metformine est décédé malgré une mortalité initialement prévue d’environ 55 %. Nous avons récemment passé en revue les données de 24 patients gravement malades présentant une acidose lactique et une intoxication prouvée ou probable à la metformine. Malgré une mortalité attendue de 70 %, la mortalité observée était de 21 %. Même les patients dont le pH artériel initial était inférieur à 6,62, dont la lactatémie atteignait 33 mmol/l ou dont le score II de physiologie aiguë simplifiée atteignait 87, ont réussi à survivre jusqu’à leur sortie de l’hôpital.

On sait depuis des décennies que l’acidose lactique est de mauvais pronostic. L’acide lactique en soi, cependant, n’est probablement pas l’explication de cette association. La production de lactate est en effet une réponse adaptative à une défaillance énergétique imminente. Cette réponse fournit de l’énergie et donne aux cellules une chance de survivre, même lorsque la disponibilité ou l’utilisation de l’oxygène est défectueuse. Les cellules cancéreuses fournissent en quelque sorte la meilleure preuve que la surproduction de lactate est une réponse efficace à l’hypoxie. En s’appuyant principalement sur le métabolisme anaérobie, les cellules malignes peuvent non seulement survivre mais même proliférer dans un environnement hypoxique, de sorte que la croissance tumorale peut dépasser l’angiogenèse. Selon la théorie des navettes de lactate proposée par Brooks, le lactate peut agir comme un substrat oxydatif échangé entre les cellules et les tissus. L’acidose elle-même peut apparaître comme une réponse adaptative à un apport énergétique inadéquat et peut prolonger la viabilité cellulaire .

Le pronostic de l’acidose lactique dépend principalement du mécanisme sous-jacent et de sa réversibilité. Lorsque l’acidose lactique est due à une accumulation de metformine, alors la thérapie de remplacement rénal peut éliminer efficacement la substance toxique (c’est-à-dire la metformine et non le lactate !) et le pronostic peut être étonnamment bon. La situation peut être beaucoup plus complexe et moins facilement réversible lorsque l’acidose lactique est principalement due à une hypoxie sévère ou à une hypoperfusion tissulaire.

Sur la base des observations actuelles et passées, on peut conclure que la décision de traiter (ou de ne pas traiter) un patient chez qui on soupçonne une acidose lactique induite par la metformine ne peut pas être basée uniquement sur la gravité de la présentation clinique. Nous pensons personnellement que le traitement du patient gravement malade devrait toujours inclure l’élimination du médicament, tant que l’on pense que l’accumulation de metformine est responsable d’une acidose lactique sévère. Étant donné que le dosage plasmatique de la metformine est rarement disponible dans la plupart des centres, l’intoxication doit être considérée comme hautement probable chaque fois que l’acidose lactique et l’insuffisance rénale sont d’une rare gravité, que d’autres explications primaires ne sont pas évidentes et que l’utilisation chronique de metformine est signalée.