La vie de tous les organismes est limitée. Après une phase de vieillissement plus ou moins prolongée, tout être vivant meurt. Nous acceptons tous ce destin inévitable comme étant « biologiquement » normal, mais cette attitude fataliste découle en grande partie de notre expérience avec les objets artificiels. Ceux-ci sont soumis à une usure naturelle au cours de leur utilisation, finissent par se briser et deviennent inutilisables – « morts » au sens biologique du terme. Mais l’usure et la perte de fonction des objets techniques et le vieillissement et la mort d’un organisme vivant sont des processus fondamentalement différents. Les objets artificiels sont des systèmes fermés « statiques ». Ils sont généralement constitués du même matériau de base qui « vieillit » avec le temps. Leur « vieillissement » obéit aux lois de la thermodynamique. Et même si nous pouvons remplacer les pièces défectueuses, comme dans le cas d’une voiture en panne, l’objet dans son ensemble s’use lentement jusqu’à se briser. Bien que la même loi s’applique à un organisme vivant, le vieillissement et la mort ne sont pas inexorables de la même manière. Un organisme est un système ouvert et dynamique dans lequel la matière circule en permanence. La destruction de l’ancienne matière et la formation de la nouvelle sont dans un équilibre dynamique permanent. En l’espace de sept ans environ, un être humain remplace approximativement 90 % de la matière dont il est constitué. Cet échange continu de substance est comparable à une source, qui conserve plus ou moins sa forme et sa fonction, mais dans laquelle les molécules d’eau sont toujours différentes.

Le vieillissement et la mort ne doivent donc pas être considérés comme inévitables, d’autant plus que les systèmes biologiques disposent de nombreux mécanismes pour réparer les dommages et remplacer les cellules défectueuses. En principe, il n’est pas nécessaire qu’un organisme vivant vieillisse et meure tant qu’il conserve la capacité de réparation et de renouvellement. Néanmoins, le vieillissement suivi de la mort est une caractéristique fondamentale de la vie, car la nature a régulièrement besoin de remplacer les organismes existants par de nouveaux. En raison des variations de leur matériel génétique dues à des mutations ou à des recombinaisons, ces nouveaux individus ont des caractéristiques différentes, qui sont testées au cours de leur vie pour améliorer leur adaptation aux conditions environnementales existantes. L’immortalité perturberait ce système de mutation et d’adaptation car il dépend de la disponibilité de l’espace pour des formes de vie nouvelles et améliorées. Ainsi, la mort est la condition préalable de base pour le développement rapide et sans friction de nouvelles espèces qui peuvent s’adapter avec succès aux conditions environnementales changeantes. Il s’agit là d’un principe évolutif.

La mort d’un organisme n’est donc pas laissée aux seuls facteurs écologiques tels que la maladie, l’accident ou la prédation. Pour assurer l’échange des organismes existants avec de nouveaux variants, la mort est une propriété inhérente dès le premier instant du développement. La durée de vie et la mort sont manifestement programmées, une hypothèse connue sous le nom de vieillissement génétiquement programmé. Cette théorie n’est pas particulièrement controversée parmi les scientifiques, même s’ils utilisent souvent des arguments d’usure.

La théorie du programme n’explique pas nécessairement le vieillissement comme une perte lente des fonctions corporelles – en fait, il existe de nombreux organismes qui meurent au zénith de leurs capacités physiologiques. Un large éventail d’espèces végétales, par exemple, meurt peu après la floraison, et il existe des milliers d’espèces animales, parmi lesquelles des insectes, des vers et des poissons, chez qui la mort survient immédiatement après la reproduction ou même peu après une copulation réussie. L’un des exemples les plus spectaculaires est celui de l’araignée Argiope mâle, qui meurt peu après la copulation par un arrêt programmé des battements de son cœur et est ensuite mangé par la femelle. La théorie du programme est étayée par des variations mutantes de la drosophile et des rongeurs qui produisent une progéniture à longue durée de vie (Martin & Loeb, 2004 ; Trifunovic et al, 2004), ainsi que par des défauts génétiques humains tels que le syndrome de Werner et d’autres formes de progéria (vieillissement accéléré). L’apoptose – la mort programmée et intrinsèquement libérée des cellules – est également connue comme un phénomène caractéristique et absolument nécessaire de la croissance et du développement normaux (Höffeler, 2004 ; Brenner & Kroemer, 2000). Ces exemples montrent clairement que la mort a un caractère programmatique dans de nombreux organismes vivants, sinon dans tous.

La thèse du programme est encore étayée par les observations selon lesquelles chaque organisme a une durée de vie physiologique très caractéristique de son espèce (Prinzinger, 1996). Il existe de grandes variations de la durée de vie entre les différentes espèces, mais au sein d’une même espèce, la durée de vie potentielle est relativement constante. Par exemple, la durée maximale de la vie humaine n’a pratiquement pas changé depuis des milliers d’années. Bien que de plus en plus de personnes atteignent un âge avancé grâce à l’amélioration des soins médicaux et de la nutrition, la limite supérieure caractéristique pour la plupart des gens reste les quatre-vingts (80) ans mentionnés dans la Bible. En 2002, les femmes allemandes vivaient en moyenne 82,0 ans (en 1881, elles vivaient 38,5 ans) et les hommes 75,5 ans (1881, 35,6 ans ; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). La différence de durée de vie entre les hommes et les femmes est également une caractéristique générale de toutes les cultures.

L’augmentation spectaculaire de l’espérance de vie moyenne de 1881 à 2002 n’est pas due à une augmentation de la durée de vie potentielle, mais de la durée de vie écologique, qui comprend la mortalité par maladies, accidents, famine, succomber à des prédateurs, etc. Il s’agit de l’âge moyen qu’un membre d’une population peut atteindre dans des conditions écologiques normales. La durée de vie potentielle ou physiologique, en revanche, exclut ces causes et caractérise l’âge maximal qu’un organisme peut atteindre avant que des facteurs « naturels » ne mettent fin à sa vie. En d’autres termes, les limites typiques de la durée de vie physiologique, mais non écologique, sont génétiquement fixées pour les deux sexes chez l’homme. Ceci est valable pour l’homme dans presque toutes les cultures et pour toutes les races, mais aussi pour les animaux, pour autant que l’on sache. De plus, comme on le voit ci-dessous, la durée de vie physiologique – et même les différentes phases de la vie, comme l’embryogenèse, le stade juvénile et l’âge adulte – sont fortement corrélées à la masse corporelle chez tous les organismes (Prinzinger, 1990).

Il est donc essentiel de rechercher la cause génétique sous-jacente qui détermine la durée de vie. Un candidat évident est la masse corporelle, qui présente une relation allométrique et génétiquement déterminée entre la taille et la fonction (Calder, 1984 ; Peters, 1983) ; l’association la plus connue est qu’une taille corporelle plus importante est fortement corrélée à une longévité accrue (Fig 1A). Chez la plupart des animaux, la durée de vie chronologique (A), mesurée en jours ou en années, présente une forte corrélation avec la masse corporelle (M) selon l’équation générale :

Vue schématique de l’allométrie (échelle log-log) de (A) la durée de vie, (B) le taux métabolique et (C) la consommation énergétique totale de la vie.

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C’est-à-dire que la durée de vie physique ou chronologique de la plupart des animaux varie systématiquement avec la racine quatrième de la masse corporelle. Seul le coefficient a présente une différence marquée entre les taxons, alors que l’exposant est presque constant (fourchette globale, 0,23-0,27). Cette corrélation est valable non seulement pour les adultes, mais aussi pour les autres phases de la vie ; par exemple, les durées chronologiques de l’embryogenèse, de l’ontogenèse et de la phase adulte présentent des corrélations de masse identiques chez les oiseaux (Fig 2 ; Prinzinger, 1979, 1990). Nous constatons également qu’un exposant presque identique s’applique à de nombreux autres temps biologiques (Fig 3). Il semble clair que cette allométrie a une très haute signification en termes de durée de vie physiologique.

Durée des trois étapes de la vie chez les oiseaux exprimée en différentes unités de temps.

Exemples pour l’allométrie de différents temps physiologiques (échelle log-log) chez les oiseaux et les mammifères. Ils présentent tous des dépendances de masse approximativement proportionnelles à M+0,25 (même pente des courbes). Les chiffres entre parenthèses représentent le nombre maximum théorique de ces cycles au cours d’une vie (d’après la procédure de calcul de la Fig 1 ; Prinzinger, 1996).

Si la durée de vie est génétiquement déterminée, il est logique de supposer l’existence d’une horloge interne qui, d’une certaine manière, mesure le temps et contrôle le processus de vieillissement. En l’absence d’influences écologiques, cette horloge finit par déterminer la mort comme la dernière étape d’un programme fixe. Cette dernière étape peut également consister en une longue succession de processus différents – le vieillissement en soi. L’horloge elle-même doit être capable de surveiller l’âge physiologique plutôt que l’âge chronologique, qui devrait bien sûr être le principal déterminant de la durée de vie.

La question est donc de savoir ce qui fait « tic-tac » de cette horloge. Il existe un grand nombre de théories sur ce qui contrôle les processus de vieillissement (tableau 1), mais aucune d’entre elles ne permet de déterminer facilement si le phénomène est l’horloge elle-même ou un mécanisme subsidiaire qui est contrôlé par l’horloge. Ce dernier pourrait être très différent dans différents organismes, alors que l’horloge elle-même devrait avoir une structure assez similaire pour tous les organismes.

Tableau 1

Théories du vieillissement

Effets de l’usure	Après un certain temps, l’organisme vivant devient « inutilisable », cesse de fonctionner et meurt. (Les théories suivantes peuvent être résumées sous cette théorie générale.)
Détérioration de la fonction immunitaire	La détérioration de la fonction immunitaire entraîne la maladie et la mort. Le vieillissement peut représenter une détérioration de la capacité immunitaire.
Mutation somatique	Les dommages accumulés aux composants cellulaires entraînent une altération de la fonction cellulaire. Le vieillissement peut représenter des dommages cellulaires accumulés au niveau moléculaire.
Radicaux libres	Les radicaux libres oxydatifs, hautement réactifs, endommagent les composants cellulaires. Le vieillissement peut représenter des dommages accumulés par les radicaux libres.
La réticulation des macromolécules	Des liaisons chimiques anormales se forment entre les structures cellulaires et les composants cellulaires, tels que le collagène, et entraînent une altération de la fonction cellulaire. Le vieillissement peut représenter des dommages accumulés dans les macromolécules.
Causes métaboliques	L’épuisement métabolique entraîne la détérioration de l’organisme. Le vieillissement peut représenter un épuisement métabolique.
Capacité restreinte des cellules à se diviser, spécifique à l’espèce	Cette théorie est basée sur l’observation que les cellules normales en culture tissulaire ne se divisent qu’un nombre défini de fois, puis meurent.
Théorie du programme génétique	La durée de vie conclue par la mort est une caractéristique génétiquement déterminée.

En outre, cette horloge biologique doit fonctionner au niveau cellulaire. C’est également la base sous-jacente de l’une des théories les plus connues à ce jour dans ce domaine, qui postule que les cellules ont une capacité mitotique maximale fixe, connue sous le nom de limite de Hayflick (Hayflick, 1980), qui est spécifique à chaque espèce. Elle est étayée par l’observation que le nombre de divisions cellulaires in vitro chez l’homme varie inversement à l’âge : plus l’individu est âgé, moins il peut réaliser de divisions cellulaires avant la sénescence et la mort cellulaire. Selon nous, l’horloge cellulaire mesurerait donc le temps biologique en nombre de divisions cellulaires mitotiques. Les mécanismes énumérés dans le tableau 1 ne seraient que des facteurs qui provoquent finalement la mort de l’individu. Néanmoins, de nombreuses questions ne peuvent être expliquées par cette théorie – le vieillissement des protozoaires, par exemple, ou les grandes différences dans le nombre de divisions mitotiques maximales entre divers taxons. En outre, seules quelques espèces ont été étudiées pour déterminer si leurs cellules présentent la limite de Hayflick.

Nous atteignons un âge physiologique fixe alors que l’organisme se fraie un chemin à travers une quantité d’énergie à peu près constante jusqu’à ce que l’horloge interne déclenche la mort

En ce qui concerne la question du vieillissement des protozoaires, on pensait que les organismes unicellulaires étaient potentiellement immortels – c’est-à-dire qu’ils devaient avoir une capacité illimitée de division cellulaire pour avoir survécu si longtemps. Cependant, des études récentes suggèrent que les divisions ne sont pas toujours égales, de sorte que les cellules filles qui en résultent peuvent présenter des symptômes de vieillissement et même subir une mort « naturelle ». Il se trouve que cela s’applique également aux bactéries (Ackermann et al, 2003).

Sur la base de nos propres travaux (Prinzinger & Hänssler 1980 ; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) et des idées de Rubner (1908) et Pearl (1928), nous avons avancé une autre théorie sur la façon dont l’horloge cellulaire mesure le temps afin de contrôler le vieillissement. Nous disposons maintenant d’une grande quantité de données sur le métabolisme énergétique chez l’homme, les mammifères et surtout chez les oiseaux. Comme pour la durée de vie, le renouvellement de l’énergie a une relation mathématique fixe avec la masse corporelle globale pour divers organismes. Il s’agit également d’une relation exponentielle qui est en principe la même pour toutes les espèces et pour toutes les phases de développement (figure 1B). Le métabolisme énergétique spécifique à la masse (S) des organismes est en corrélation avec la masse corporelle (M) selon l’équation :

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dans laquelle S varie avec la racine quatrième de la masse corporelle (M-0,25). Contrairement à la durée de vie, cette relation est inversée : plus l’organisme est grand, plus son taux métabolique est faible. Cette corrélation est un fait physiologique fondamental, testé sur des milliers d’espèces et comme dans l’équation , l’exposant varie de 0,23 à 0,27. Comme pour l’allométrie du temps, elle est valable non seulement pour l’âge adulte mais aussi pour les stades embryonnaires et juvéniles chez les oiseaux. Il n’y a qu’une légère différence dans le coefficient b entre les taxons, comme cela a également été trouvé dans la corrélation de masse pour la durée de vie.

La question suivante est de savoir combien d’énergie un organisme consomme sur toute sa durée de vie. En utilisant les équations et , nous pouvons calculer le métabolisme total spécifique à la masse TM (J/g) pendant la durée de vie comme le produit de A et de la production d’énergie S :

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où TM est indépendant de la masse corporelle et est constant pour tous les organismes indépendamment de leur durée de vie physique (Fig 1C) parce que a et b sont constants pour chaque taxon. En d’autres termes, la durée de vie physiologique est exprimée en unités de métabolisme énergétique par gramme, et est presque identique au sein d’un taxon animal (Rahn, 1989). Nous atteignons un âge physiologique fixe lorsque l’organisme consomme une quantité d’énergie à peu près constante jusqu’à ce que l’horloge interne déclenche la mort. Bien sûr, il est possible de trouver de grandes différences de durée de vie entre des espèces de différentes tailles et à différents niveaux d’évolution.

La quantité absolue d’énergie que les mitochondries peuvent générer peut donc finalement définir la durée de vie de l’organisme hôte

Ces constatations sont bien établies sur la base de nombreuses données provenant de plus d’une centaine d’espèces. Comme pour le taux métabolique, cette relation est évidemment valable non seulement pour les oiseaux mais aussi pour de nombreux autres organismes, y compris les humains. Certains exemples spécifiques, en plus des considérations plus générales et donc plus importantes énoncées ci-dessus, illustrent de manière frappante divers aspects de cette théorie (McKay et al, 1935 ; Fries, 1980 ; Masoro, 1984 ; Paffenbarger et al, 1986). Ces relations se retrouvent pour les mammifères, les reptiles et d’autres animaux, et même les plantes (Peters, 1983 ; Calder, 1984), ainsi que pour de nombreux autres paramètres physiologiques (Fig 3, encadré et Tableau 2). Dans ces groupes et dans d’autres, seuls les coefficients a et b diffèrent. Néanmoins, tous présentent des durées approximativement égales de leurs étapes de vie – et ont donc des durées de vie presque identiques – lorsque la durée de leur vie est mesurée en unités d’énergie.

Tableau 2

Facteurs qui contribuent à l’augmentation de la durée de vie chez l’homme

Facteur	Explication
Génétique	Les personnes ayant des ancêtres à la vie plus longue sont plus susceptibles de bénéficier d’une durée de vie plus longue.vie sont plus susceptibles de jouir eux-mêmes d’une longue vie.
Genre	Les femmes vivent plus longtemps que les hommes.
Race	Les personnes de races plus grandes et plus lourdes vivent plus longtemps que celles de races plus petites ou plus minces.
Constitution	Les types leptosomiques (aux membres minces) vivent plus longtemps.
Lieu	Ceux qui résident sous un climat modéré ou dans une ville ou un village paisible vivent plus longtemps.
Etat civil	Les personnes heureusement mariées vivent plus longtemps.
Santé	Les non-fumeurs vivent plus longtemps que les fumeurs. Les buveurs modérés vivent plus longtemps que les personnes ayant une forte consommation d’alcool. Les personnes ayant une alimentation raisonnable vivent plus longtemps que celles qui sont mal nourries.
Situation financière	Les personnes qui ont une sécurité financière et ont moins de soucis d’argent vivent plus longtemps.
Travail	Les personnes qui font un travail mental plutôt qu’un travail physique vivent plus longtemps. Les personnes ayant une vie professionnelle équilibrée et un stress réduit vivent plus longtemps.

Exemples de la corrélation entre le renouvellement de l’énergie et la durée de vie

• La durée de vie (temps jusqu’à la prochaine division) de nombreux organismes unicellulaires est réduite de moitié lorsque leur taux métabolique est doublé par l’augmentation de la température du milieu.

• Les animaux qui se comportent de manière « frugale » avec l’énergie deviennent particulièrement vieux. Les crocodiles et les tortues paresseuses sont des Mathusalem animaux potentiels.

• Les perroquets et les oiseaux de proie sont souvent gardés en cage. Ne pouvant pas « faire l’expérience de la vie », ils atteignent une durée de vie élevée en captivité.

• Parmi les invertébrés, les pieuvres très actives ne vivent que de 4 à 6 ans. Les mollusques de taille égale mais immobiles atteignent facilement 20 à 40 ans.

• Les animaux qui économisent leur énergie par l’hibernation ou la léthargie, par exemple les chauves-souris et les hérissons, vivent beaucoup plus longtemps que ceux qui sont toujours actifs. Ce phénomène est particulièrement évident chez les animaux étroitement apparentés. Ainsi, les musaraignes à dents blanches et à dents rouges peuvent être différenciées par la présence ou l’absence, respectivement, d’un état de léthargie pour économiser l’énergie. Les musaraignes à dents blanches (capables de léthargie) deviennent beaucoup plus âgées (4 à 6 ans) que leurs congénères à dents rouges de taille presque égale (2 à 3 ans), qui ne sont pas capables de léthargie.

• Le taux métabolique des souris peut être réduit par une très faible consommation de nourriture (restriction calorique ou régime de faim). Elles peuvent vivre deux fois plus longtemps que leurs camarades rassasiées.

• Les castrats mâles (rats et hommes) présentent une augmentation marquée de la durée de vie (5,3-8,1 ans chez les rats, >14 ans chez les humains). Leur renouvellement énergétique est significativement abaissé.

• Les femelles vivent environ 10% plus longtemps que les mâles. Les taux métaboliques des mâles sont plus élevés et expliquent grossièrement leur durée de vie plus courte. Ils vivent  » énergétiquement  » plus intensément, mais pas aussi longtemps.

• L’hyperfonctionnement de la glande thyroïde avec un taux métabolique accru réduit la durée de vie, bien que cela ne soit pas observé pour l’hypofonctionnement.

• Les animaux ayant une forte dépense énergétique ont une durée de vie plus courte que les espèces moins actives ou se déplaçant lentement. Les tortues et les moules paresseuses deviennent très âgées, tandis que les colibris et les musaraignes trépidantes ont une vie courte.

• La privation d’apport énergétique prolonge la vie chez les humains, les rongeurs et d’autres animaux.

• La restriction calorique prolonge la durée de vie en retardant le vieillissement chez de nombreuses espèces (par exemple, Saccharomyces, Caenorhabditis et Drosophila ; Wood et al, 2004).

• Les personnes ayant un mode de vie sédentaire et qui dorment davantage vivent plus longtemps que celles qui se livrent à des travaux physiques pénibles.

On peut bien sûr trouver des exemples et des arguments qui contredisent cette théorie (Lints, 1989 ; Enesco et al, 1990), mais aucune théorie n’est sans exception. A l’inverse, une théorie d’une si grande universalité pour tous les organismes vivants ne peut être ni prouvée ni réfutée par des exemples basés sur très peu ou un seul groupe d’animaux – y compris les exemples fournis dans le tableau 1.

Qu’est-ce qui est spécial dans cette théorie de l’étendue métabolique maximale ? Avec la reproduction et l’excitabilité, le métabolisme est la troisième caractéristique systémique de base des organismes, et donc de la vie elle-même. Mais contrairement aux deux autres propriétés, le métabolisme est pratiquement identique pour tous les êtres vivants qui vivent et respirent de l’oxygène – y compris de nombreuses bactéries, des organismes unicellulaires, des plantes et des animaux – car tous les organismes aérobies utilisent des voies métaboliques identiques avec les mêmes intermédiaires et enzymes pour transformer la matière en énergie. Il n’y a donc aucune différence de principe entre un organisme unicellulaire et l’homme ou entre un oiseau et un arbre. Un tel système général conviendrait donc très bien comme chronomètre de la durée de vie. Et comme toutes les voies métaboliques contiennent des éléments de rétroaction, il ne serait pas excessivement compliqué d’imaginer un mécanisme physiologique qui mesure le temps en fonction de l’énergie utilisée.

Pratiquement tous les organismes produisent de l’énergie dans les mitochondries, qui oxydent les denrées alimentaires en les combinant avec l’oxygène pour créer de l’ATP. Ces centrales cellulaires étaient probablement autrefois des organismes indépendants ressemblant à des bactéries qui, au cours de l’évolution, ont été  » incorporées  » dans des cellules en tant que productrices d’énergie et vivent désormais en symbiose avec la cellule  » hôte « . Ils se divisent indépendamment et possèdent leur propre substance héréditaire. Quel que soit le degré de développement des cellules au cours des millions d’années d’évolution, les mitochondries elles-mêmes n’ont pratiquement pas changé. Qu’elles produisent de l’énergie dans un simple organisme unicellulaire ou dans un mammifère complexe, elles sont restées anciennes dans leur structure comme dans leur fonction générale. Et – ce qui est particulièrement important – même elles n’ont qu’une fonctionnalité et une durée de vie limitées. Indépendamment de leur organisme hôte, dont la durée de vie peut apparemment varier considérablement en termes d’unités physiques, les mitochondries ne peuvent produire qu’une certaine quantité d’énergie avant de cesser de fonctionner. La quantité absolue d’énergie que les mitochondries peuvent produire peut donc définir en fin de compte la durée de vie de l’organisme hôte. La quantité d’énergie déjà produite à un moment donné peut en outre renseigner sur les temps de développement physiologique (efforts déployés) dans le passé, car des synthèses particulières nécessitent toujours des quantités d’énergie spécifiques, indépendamment de l’état évolutif de l’hôte. De nombreux scientifiques du monde entier se penchent actuellement sur cette théorie mitochondriale du vieillissement. Elle est le plus souvent mentionnée en relation avec les dommages causés à la membrane mitochondriale par les radicaux libres.

Un autre aspect positif de la théorie de l’étendue métabolique maximale est qu’elle est très accessible à l’enquête expérimentale. Le taux du métabolisme énergétique serait donc un paramètre phylogénétiquement ancien, simple et général par lequel les systèmes biologiques mesurent leur temps physiologique génétiquement déterminé. Il faut néanmoins le répéter : ce n’est qu’une théorie.