– Le pigment de mélanine est un biopolymère complexe présent principalement dans la peau, les cheveux et les yeux. Il fonctionne comme un pigment photoprotecteur de la surface du corps, fournit un attrait cosmétique et un camouflage, et est impliqué dans le développement de l’œil et des nerfs optiques. La synthèse de la mélanine commence par la tyrosine et comporte une série d’étapes qui aboutissent à l’eumélanine brun-noir ou à la phéomélanine jaune-rouge. La tyrosinase, qui fait partie d’un complexe avec d’autres enzymes pigmentaires et facteurs protéiques, catalyse les deux premières étapes de la voie de synthèse de la mélanine, et la perte de l’activité de la tyrosinase est associée à une perte totale de mélanine dans le mélanocyte. Les chercheurs proposent d’étudier le rôle de la tyrosinase dans la régulation de la synthèse de la mélanine en utilisant comme système modèle l’albinisme oculocutané humain lié à la tyrosinase ou OCA1. La plupart des mutations du gène de la tyrosinase sont associées à une absence totale de mélanine (OCA1A), tandis qu’un certain nombre sont associées à la formation d’un peu de pigment mélanique dans les cheveux, la peau et les yeux après la naissance (OCA1B). Les chercheurs supposent que les mutations OCA1B produisent des enzymes avec une acidité résiduelle, et ils pensent que la caractérisation de ces mutations et leur effet sur la structure et la fonction de l’enzyme permettront de mieux comprendre la régulation de la synthèse de la mélanine. Les chercheurs proposent trois objectifs spécifiques. Premièrement, ils caractériseront le génotype moléculaire des personnes atteintes de l’OCA1B afin d’étendre leurs études initiales sur ce type d’albinisme. Ils identifieront les mutations responsables du gène de la tyrosinase par séquençage direct de l’ADN et par analyse de l’ARNm. Ensuite, ils caractériseront les effets des mutations OCA1B sur la fonction de la tyrosinase. Les mutations individuelles seront recréées et analysées dans des études d’expression de l’enzyme mutante. Enfin, ils réaliseront des études structure/fonction de l’enzyme tyrosinase recombinante normale et mutante. La tyrosinase purifiée de Streptomyces antibioticus et la tyrosinase humaine seront utilisées pour la cristallisation et l’analyse aux rayons X afin de déterminer la structure tridimensionnelle et les domaines fonctionnels de l’enzyme. Ces études fourniront des informations fondamentales sur le rôle de la tyrosinase dans la régulation de la synthèse de la mélanine et sur la fonction de cette enzyme pigmentaire critique. Les connaissances acquises seront importantes pour le développement futur d’une thérapie efficace pour la protection de la peau contre les effets oncogènes du rayonnement ultraviolet, et pour la promotion du développement oculaire normal.