Description de la voie:

La voie conservée Wnt/β-Caténine régule la pluripotence des cellules souches et les décisions relatives au destin cellulaire au cours du développement. Cette cascade développementale intègre des signaux provenant d’autres voies, notamment l’acide rétinoïque, le FGF, le TGF-β et les BMP, au sein de différents types de cellules et de tissus. Le ligand Wnt est une glycoprotéine sécrétée qui se lie aux récepteurs Frizzled, entraînant la formation d’un complexe de surface cellulaire plus important avec LRP5/6. Les Frizzleds sont ubiquitinés par ZNRF3 et RNF43, dont l’activité est inhibée par la liaison de R-spondine à LGR5/6. De cette manière, les R-spondines augmentent la sensibilité des cellules au ligand Wnt. L’activation du complexe récepteur de Wnt déclenche le déplacement de la kinase multifonctionnelle GSK-3β d’un complexe régulateur APC/Axin/GSK-3β. En l’absence de signal Wnt (état off), la β-caténine, une protéine adaptatrice d’adhésion cellulaire E-cadhérine et un corégulateur transcriptionnel, est ciblée par une phosphorylation coordonnée par CK1 et le complexe APC/Axin/GSK-3β, ce qui entraîne son ubiquitination et sa dégradation protéasomique par la voie β-TrCP/Skp. En présence du ligand Wnt (à l’état pur), le co-récepteur LRP5/6 est amené en complexe avec Frizzled lié à Wnt. Cela conduit à l’activation de Dishevelled (Dvl) par phosphorylation séquentielle, poly-ubiquitination, et polymérisation, qui déplace GSK-3β de APC/Axin par un mécanisme non clair qui peut impliquer le piégeage du substrat et/ou la séquestration de l’endosome. La β-caténine stabilisée est transloquée vers le noyau via Rac1 et d’autres facteurs, où elle se lie aux facteurs de transcription LEF/TCF, déplaçant les co-répresseurs et recrutant des co-activateurs supplémentaires vers les gènes cibles de Wnt. De plus, la β-caténine coopère avec plusieurs autres facteurs de transcription pour réguler des cibles spécifiques. Fait important, les chercheurs ont trouvé des mutations ponctuelles de la β-caténine dans les tumeurs humaines qui empêchent la phosphorylation de GSK-3β et conduisent ainsi à son accumulation aberrante. Des mutations d’E-cadhérine, d’APC, de R-spondine et d’Axin ont également été documentées dans des échantillons de tumeurs, soulignant la dérégulation de cette voie dans le cancer. Il a également été démontré que la signalisation Wnt favorise l’accumulation nucléaire d’autres régulateurs transcriptionnels impliqués dans le cancer, tels que TAZ et Snail1. En outre, GSK-3β est impliqué dans le métabolisme du glycogène et d’autres voies de signalisation, ce qui a rendu son inhibition pertinente pour le diabète et les troubles neurodégénératifs.