Tableau I.

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Syndrome	Héritage	Locus	Gène	Protéine
DMS isolé	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Recessive familial FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocin
SNC finlandais	AR	19q13	NPHS1	néphrine
Syndrome néphrotique récessif	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	lamine B2
Nail-rotule	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS avec surdité	AR	14q24.2

La liste des mutations pouvant causer le FSGS s’est considérablement allongée au cours de la dernière décennie (tableau 1). Presque toutes les mutations concernent le podocyte (voir figure 2). Le podocyte est la barrière finale à la filtration glomérulaire. La membrane fendue entre les podocytes est constituée d’un radeau lipidique contenant de la néphrine qui sert de barrière mécanique importante à la perte de protéines urinaires. De plus, le podocyte est fortement chargé négativement repoussant efficacement l’albumine chargée négativement.

Figure 2.

Une mutation dans NPHS1, qui code pour la néphrine conduit au type finlandais du syndrome néphrotique congénital. Ce syndrome se caractérise cliniquement par un polyhydramnios prénatal et des œdèmes graves, souvent mortels, dans la petite enfance, avec une protéinurie très importante. NPHS2 code pour la podocine qui sert d’ancrage protéique à la néphrine. Les mutations de la podocine se manifestent généralement par une protéinurie au cours de la première décennie, mais des cas d’apparition tardive de la maladie ont également été décrits. Le gène inhibiteur de la tumeur de Wilm (WT-1) est essentiel au développement et au maintien normaux des podocytes. Les mutations du WT-1 provoquent le syndrome néphrotique dans des syndromes qui présentent souvent aussi des anomalies génitales. Le syndrome de Denys Drash (pseudo-hermaphrodisme masculin, syndrome néphrotique et souvent tumeur de Wilm) et le syndrome de Frasier (phénotype féminin chez un enfant XY avec FSGS et gonadoblastomes) en sont des exemples. Des mutations dans les gènes LAMB2, alpha-actinine-4, TRPC6, NF2 et autres sont également décrites. Les enfants atteints de formes monogéniques de FSGS ne répondent pas au traitement immunosuppresseur.

Des polymorphismes à haut risque dans l’apolipoprotéine L1 (APOL1) sont associés au FSGS chez les enfants afro-américains, et présagent probablement une maladie plus agressive.

Il existe au moins deux mécanismes possibles pour l’amélioration de la protéinurie par les inhibiteurs de la calcineurine. Ils bloquent l’activation des cellules T à l’IL-2. Il est postulé que, au moins chez certains patients, les cellules T peuvent être impliquées dans la production d’un facteur circulant (une lymphokine) qui cause des dommages aux podocytes. La meilleure preuve en est l’apparition quasi immédiate d’une protéinurie après une transplantation rénale chez certains patients atteints de FSGS. Un autre mécanisme pourrait être l’effet mécanique de la ciclosporine dans la stabilisation de la synaptopodine, un élément important du cytosquelette des podocytes.

Bien que certains patients atteints du syndrome néphrotique à changement minimal soient souvent diagnostiqués initialement comme ayant des symptômes allergiques en raison de l’œdème périorbitaire, lorsque l’œdème s’aggrave et ne répond pas au traitement et qu’une analyse d’urine est obtenue, le diagnostic est indubitable. La protéinurie distingue l’œdème du syndrome néphrotique de l’œdème dépendant de l’insuffisance cardiaque congestive ou d’une maladie hépatique sévère.

L’étiologie du syndrome néphrotique à changement minimal est inconnue. On spécule depuis de nombreuses années sur le fait que le SNCM est lié à l’activation des cellules T puisque l’action des médicaments les plus efficaces – corticostéroïdes, agents alkylants et inhibiteurs de la calcineurine – se situent tous, du moins en partie, au niveau des cellules T. Cependant, jusqu’à présent, aucune preuve convaincante de cette hypothèse n’a été apportée. Le fait que de nombreux enfants rechutent après une infection virale intercurrente apporte un faible soutien à cette hypothèse.

La protéinurie doit être confirmée soit par une urine de 24 heures pour l’excrétion des protéines, soit, plus commodément, par un échantillon ponctuel du premier matin pour le rapport protéines/créatinine urinaire. Une valeur <0,2 (mg/mg) est considérée comme normale et une valeur >2 est compatible avec le syndrome néphrotique. Une analyse d’urine minutieuse doit être effectuée pour s’assurer qu’il n’y a pas d’éléments formés évocateurs d’une glomérulonéphrite inflammatoire (par exemple, des plastes de GR). L’albumine, la créatinine, le glucose et le cholestérol sériques doivent être mesurés.

Le dépistage des causes secondaires du syndrome néphrotique dépend quelque peu de la situation clinique. Dans la plupart des cas, un complément C3 et un ANA sont suffisants chez la plupart des enfants. Un C3 bas suggère un MPGN ou éventuellement un SLE. Des études sur l’hépatite B, C et le VIH doivent être réalisées pour les patients à haut risque. Un ANA positif doit être confirmé par des tests plus définitifs tels que l’ADN double brin.

L’imagerie de routine n’a généralement aucun rôle dans le diagnostic ou la thérapie du syndrome néphrotique, sauf que la plupart des centres font des biopsies rénales à l’aide d’un guidage échographique en temps réel.

Une biopsie rénale est indiquée chez un enfant atteint du syndrome néphrotique qui n’a pas répondu à la corticothérapie ou chez un enfant nouvellement diagnostiqué qui présente des résultats cliniques atypiques suggérant un diagnostic autre que la maladie à changement minimal répondant aux stéroïdes. Il peut s’agir d’un âge plus avancé au moment de la présentation (>12 ans), d’hypertension, d’un sédiment urinaire « actif » (nombreux GR ou plâtres de GR) ou d’une insuffisance rénale. Une biopsie rénale est également raisonnable chez un enfant par ailleurs asymptomatique présentant une protéinurie persistante significative (U/Pc>1,0) sur les premières urines du matin.

Voir ci-dessus sous syndrome néphrotique à changement minimal.

Que faire pour l’enfant présentant un œdème persistant

Certains enfants qui ne répondent pas aux stéroïdes présentent un œdème persistant gênant. Une attention particulière à la restriction en sodium est essentielle. Comme ces enfants sont presque toujours hypoalbuminémiques, le traitement diurétique doit être soigneusement prescrit pour éviter une azotémie prérénale excessive, qui peut entraîner une lésion rénale aiguë. Il est parfois utile de perfuser 1 gm/kg d’albumine à 25 % avant d’administrer un diurétique (voir ci-dessous). Ceci ne doit être fait qu’à l’hôpital par un médecin expérimenté.

On utilise souvent des diurétiques en boucle à une dose d’environ 1 mg/kg, parfois associés à un diurétique thiazidique. L’association de furosémide et de métolazone est réservée aux œdèmes les plus résistants. L’hypokaliémie est une complication fréquente.

Albumine et furosémide en perfusion

Ce traitement est utilisé en milieu hospitalier pour les œdèmes sévères, tels qu’un épanchement pleural ou une ascite symptomatique, un œdème génital sévère, ou pour aider à éliminer une cellulite dans une zone œdémateuse. Il ne doit pas être utilisé pour le traitement de routine des œdèmes. En général, il est administré une ou au plus deux fois toutes les 24 heures à une dose de 1 gramme/kg d’albumine à 25 % sur environ 4 heures. Le furosémide 1 mg/kg i.v. est administré 2 à 3 heures après le début de la perfusion, puis à nouveau à la fin de la perfusion.

Le patient doit être étroitement surveillé pour l’hypertension et l’hypotension. Le traitement ne doit être poursuivi que jusqu’à ce que l’indication du traitement soit améliorée. L’insuffisance rénale aiguë est une complication inhabituelle mais bien reconnue. L’hypokaliémie est fréquente. En raison des risques encourus, ce traitement ne doit être prescrit qu’en consultation avec un néphrologue pédiatrique.

Qu’en est-il de l’enfant présentant des rechutes très fréquentes du SN sensible aux stéroïdes ?

Des rechutes du syndrome néphrotique surviennent chez 60 à 70 % des enfants présentant un syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes (changement minimal). Environ la moitié de ces enfants peuvent avoir des rechutes fréquentes définies comme plus de deux rechutes sur une période de 6 mois. Si l’enfant présente des effets secondaires dus aux rechutes fréquentes ou, plus souvent, à la prednisone utilisée pour traiter les rechutes, un traitement d’appoint doit être envisagé. Les effets secondaires gênants les plus fréquemment observés sont les changements de comportement, l’hypertension, le retard de croissance et la prise de poids excessive. Les effets secondaires moins fréquents sont les cataractes sous-capsulaires postérieures, l’ostéopénie et la « fatigue » parentale due à la gestion d’une maladie chronique.

Le traitement adjuvant comprend :

• Cyclophosphamide 1-2 mg/kg p.o. pendant 8-12 semaines. Cela permettra une rémission sans stéroïdes jusqu’à 2 ans chez 70-80% des patients.

• Inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus). Ils sont efficaces chez la plupart des patients permettant une diminution progressive des stéroïdes, mais une rechute rapide survient fréquemment lorsque ces médicaments sont interrompus.

• Mycophénolate moféteil (MMF). Ce traitement est moins bien étudié mais permet probablement une rémission sans stéroïdes chez au moins la moitié des enfants tant que le médicament est poursuivi.

• Rituximab. Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui épuise les cellules B. Il y a de plus en plus de preuves que la thérapie de déplétion des cellules B avec le rituximab peut être bénéfique pour les enfants atteints d’une maladie à évolution minimale fréquemment récurrente ou dépendante des stéroïdes en prolongeant la rémission et en réduisant l’exposition cumulative aux stéroïdes.

• Stérothérapie continue ou q.o.d. à faible dose.

Ces thérapies sont toutes potentiellement toxiques et ne doivent être prescrites qu’en consultation avec un néphrologue pédiatrique.

Tant que l’enfant reste sensible aux stéroïdes, la biopsie rénale n’est pas indiquée.

Les effets secondaires les plus fréquents d’un traitement prolongé à la prednisone pour le syndrome néphrotique comprennent un faciès et un habitus cushingoïdes, des changements de comportement, une hypertension, un retard de croissance et une prise de poids excessive. Les effets secondaires moins fréquents sont la cataracte subcapsulaire postérieure et l’ostéopénie.

Les agents alkylants, tels que le cyclophosphamide, utilisés chez les patients présentant des rechutes fréquentes peuvent provoquer une leucopénie sévère, une alopécie transitoire et, à des doses plus élevées, une irritation de la vessie. Les effets secondaires potentiels à long terme d’atteinte gonadique et de cancérogenèse sont inquiétants.

Les inhibiteurs de la calcineurine nécessitent une surveillance étroite des taux sanguins car ils ont un rapport thérapeutique/toxique étroit. Tous sont potentiellement néphrotoxiques et augmentent la pression artérielle et les risques infectieux. Les effets secondaires courants de la ciclosporine incluent l’hirsutisme et l’hypertrophie gingivale.

Le mycophénolate peut provoquer des troubles digestifs, une leucopénie et une augmentation du risque d’infections virales.

Les effets secondaires du Rituximab incluent des réactions à la perfusion et une sensibilité accrue aux infections. Il existe cependant des données limitées concernant les effets à long terme du Rituximab.

Les patients atteints du syndrome néphrotique qui sont sensibles aux stéroïdes ont généralement un bon pronostic à long terme. Seuls environ 5 à 10 % d’entre eux finiront par devenir résistants aux stéroïdes et présenteront une glomérulonéphrite progressive.

En revanche, les patients résistants aux stéroïdes évoluent souvent vers une insuffisance rénale à un rythme qui varie fortement selon les diagnostics pathologiques et les patients individuels.

Bien que la protéinurie orthostatique soit fréquente, affectant 3 à 5% des adolescents normaux, le syndrome néphrotique est peu fréquent avec une incidence estimée à environ 1:40 000 enfants par an.

Des formes secondaires du syndrome néphrotique peuvent apparaître comme une complication d’un processus pathologique primaire. Les infections virales telles que l’hépatite B et C, le VIH et le parvovirus B19, peuvent conduire au syndrome néphrotique. Les infections bactériennes telles que la syphilis secondaire et les infections staphylococciques à coagulase négative des shunts ou des prothèses peuvent provoquer un syndrome néphrotique associé à un complexe immunitaire. Bien sûr, le syndrome néphrotique peut être une caractéristique importante dans la plupart des formes de glomérulonéphrite, y compris la glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique, la glomérulonéphrite à IgA, la glomérulonéphrite membranoproliférative et la néphrite membraneuse.

Les patients atteints de lupus néphrétique systémique présentent souvent une protéinurie et une néphrose marquées. Le syndrome néphrotique peut être causé par un syndrome paranéoplasique, notamment chez les patients atteints de la maladie de Hodgkin. Le diabète sucré est la cause la plus fréquente du syndrome néphrotique chez les adultes âgés, mais il est inhabituel en pédiatrie.

Comme discuté ci-dessus, diverses mutations affectent la structure et ou la fonction du podocyte conduisant à la protéinurie. Certains des agents infectieux provoquent une néphrite à complexe immunitaire tandis que le mécanisme de dommage d’autres agents pathogènes est incertain.

N/A

Sans traitement, le syndrome néphrotique conduira à l’anasarque, à la malnutrition et finalement à la mort par infection.

Les patients atteints d’une maladie résistante aux stéroïdes, comme le FSGS, sont à haut risque d’une éventuelle progression vers une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse et/ou une transplantation.

Alors qu’ils sont œdémateux, ces enfants sont à risque d’infection, la péritonite bactérienne spontanée étant la plus inquiétante. Il s’agit d’une urgence médicale qui doit être diagnostiquée (de préférence par ponction péritonéale et culture) et traitée rapidement. Les organismes les plus courants restent le strep pneumoniae et E. Coli. Les infections cutanées peuvent rapidement évoluer vers une cellulite chez un enfant œdémateux.

En raison de la perte urinaire de facteurs inhibant la coagulation et possiblement liée à l’hypovolémie centrale, les patients néphrotiques en rechute sont à risque de thromboembolie. Certains médecins recommandent l’aspirine à faible dose pendant la rechute.

Une fois que l’enfant a répondu au traitement et n’est plus œdémateux, les principales complications sont celles liées à l’utilisation prolongée de stéroïdes, notamment la prise de poids, le faciès et l’habitus cushingoïde, le retard de croissance et le risque accru d’infection.

Une analyse des causes génétiques possibles du FSGS peut être obtenue (genetests.org), certaines sur une base clinique et d’autres sur une base de recherche. Le rendement de ces investigations est probablement le plus élevé dans l’enfance et la petite enfance. Les enfants ayant des antécédents familiaux de syndrome néphrotique devraient être évalués pour des causes génétiques.

À l’exception des étiologies infectieuses, il n’y a pas de mesures préventives connues pour diminuer le risque de syndrome néphrotique.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. « Prise en charge du syndrome néphrotique de l’enfant ». Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Une méthode de traitement du syndrome néphrotique sensible aux stéroïdes basée sur les modèles de pratique des néphrologues pédiatriques nord-américains. Il y a aussi une discussion sur le syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. « Péritonite bactérienne spontanée en tant que caractéristique du syndrome néphrotique ». J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Une revue récente et concise de la péritonite bactérienne spontanée dans le syndrome néphrotique.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. « Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective ». Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Examine les approches génomiques intégratives pour classer le syndrome néphrotique.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. « Maladie glomérulaire associée à APOL1 chez les enfants afro-américains : une collaboration des cohortes de la maladie rénale chronique chez les enfants (CKiD) et du réseau d’étude du syndrome néphrotique (NEPTUNE) ». Néphrologie Dialyse Transplantation. Avril 2016. (Données récentes concernant les mutations d’APOL1 chez les enfants afro-américains atteints de maladie rénale.)

Controverses persistantes concernant l’étiologie, le diagnostic, le traitement

La recherche d’un agent circulant qui provoque la récurrence du FSGS chez un greffé rénal est en cours depuis deux décennies. La rapidité d’apparition de la protéinurie chez certains patients, notamment après une transplantation rénale, indique clairement qu’un facteur circulant doit être présent, mais plusieurs tests prometteurs n’ont pas survécu à des essais répétés.