L’histamine est un messager chimique synthétisé à partir de l’acide aminé histidine par la L-histidine décarboxylase. Elle joue un rôle important dans le système d’immunorégulation et dans l’inflammation allergique aiguë et chronique en se liant à quatre sous-types de récepteurs H1, H2, H3 et H4, décrits comme des molécules transmembranaires heptahélicoïdales qui activent des protéines G spécifiques. Ces récepteurs placés sur les membranes de différentes confitures cellulaires (mastocytes, cellules endothéliales, fibres nerveuses sensorielles, muscle lisse bronchique) provoquent des actions biologiques différentes : Vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, démangeaisons, contraction des muscles lisses, spasme coronaire, régulation du rythme veille-sommeil. L’interaction de l’histamine avec les récepteurs H1 conduit potentiellement à une augmentation de la capacité des cellules présentatrices d’antigènes, à la libération d’histamine et d’autres médiateurs par les mastocytes et les basophiles induisant l’expression de molécules d’adhésion cellulaire et le chimiotactisme des éosinophiles et des neutrophiles .

Les antihistaminiques H1 ont été introduits pour un usage clinique en 1942 et depuis lors, plus de 45 antihistaminiques H1 ont été disponibles dans le monde entier, représentant la plus grande classe de médicaments utilisés dans le traitement des maladies allergiques . Les antihistaminiques H1 sont fonctionnellement classés en deux groupes : les antihistaminiques de première génération et ceux de deuxième génération. Les antihistaminiques H1 plus anciens, dits de première génération, tels que la chlorphéniramine, la diphénydramine, la doxépine, l’hydroxyzine, après administration orale ou parentérale, sont métabolisés dans le foie et excrétés en grande partie dans les urines. L’action pharmacologique se produit après 30-60 minutes et persiste pendant environ 4-6 heures. Les antihistaminiques de première génération sont caractérisés par une faible sélectivité des récepteurs et sont donc corrélés à des effets secondaires tels que des effets antimuscariniques, anti-alfa-adrénergiques et anti-sérotoninergiques. Une fois introduits par voie systémique, ils peuvent également provoquer de la somnolence, de la sédation et de l’assoupissement en raison du passage de la barrière hémato-encéphalique. Parmi les antihistaminiques H1 de première génération, la chlorphéniramine est, encore aujourd’hui, la plus utilisée, notamment pour le traitement d’urgence et la prévention des réactions allergiques systémiques graves, telles que l’anaphylaxie due à des réactions indésirables à des aliments, des médicaments ou des hyménoptères. La prémédication avec la chlorphéniramine est également prescrite en association avec des corticostéroïdes systémiques chez les patients ayant des antécédents positifs de réactions allergiques graves avant de subir une intervention chirurgicale.

Dans les années 1980, de nouveaux antihistaminiques H1 de deuxième génération ont été introduits et décrits comme non sédatifs. Il a été démontré que les antihistaminiques H1 de deuxième génération traversent la barrière hémato-encéphalique dans une mesure significativement moindre que leurs prédécesseurs, diminuant ainsi la concentration d’antihistaminiques H1 au niveau du système nerveux central . Récemment, il a été démontré qu’une nouvelle antihistamine H1, la bilastine, ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique car elle est un substrat de la P-glycoprotéine, une protéine de haut poids moléculaire, ce qui augmente le profil de sécurité de ce médicament .

L’administration de l’antihistamine H1 de deuxième génération peut être orale, topique nasale, oculaire et cutanée, avec une demi-vie de 24 heures. Il a été démontré que les antihistaminiques H1 de seconde génération inhibent l’inflammation induite par l’allergie en réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires TH2 telles que IL-4 et IL-13 ainsi que les chimiokines, interfèrent avec le recrutement des éosinophiles dans la phase tardive de la réaction allergique, régulent à la baisse l’expression des récepteurs membranaires au niveau des cellules épithéliales nasales et de l’endothélium vasculaire . Parmi les antihistaminiques H1 de deuxième génération, la cétirizine, la loratadine, la lévocétirizine, la desloratadine et la rupatadine peuvent être prescrites aux patients âgés de plus de 2 ans, tandis que la fexofénadine, la mizolastine, l’ébastine et la bilastine ne peuvent être prescrites qu’aux patients âgés de plus de 12 ans. Les antihistaminiques H1 topiques les plus utilisés sont l’azélastine (oculaire et nasal) et le kétotifène (oculaire) .

Les antihistaminiques H1 de deuxième génération sont privilégiés par rapport à ceux de première génération, tant au regard de leur activité anti-allergique-anti-inflammatoire que de leur bon profil de sécurité . De plus, ces molécules se sont avérées efficaces à la fois dans le traitement des épisodes allergiques aigus et dans la prophylaxie à long terme .

Chez les patients atteints de rhinite allergique, les antihistaminiques H1 de deuxième génération par voie orale préviennent et soulagent les démangeaisons, les éternuements et la rhinorrhée. Les formulations nasales topiques d’antihistaminiques H1 ont un début d’action plus rapide que les formulations orales (par exemple, 15 minutes pour l’azélastine nasale contre 150 minutes pour la desloratadine orale), améliorant généralement les symptômes chez les patients qui ne répondent pas aux antihistaminiques H1 oraux et chez les patients atteints de rhinite vasomotrice .

À la lumière des preuves physiopathologiques et cliniques de l’existence d’une relation entre les voies aériennes supérieures et inférieures, le rôle du traitement par les antihistaminiques H1, en tant que bénéfice supplémentaire dans le contrôle des symptômes de l’asthme chez les patients souffrant de rhinite allergique concomitante, a été discuté .

Les antihistaminiques H1 sont utilisés chez les patients souffrant d’urticaire, diminuant les démangeaisons et réduisant le nombre, la taille et la durée des wheals et des flares. La cétirizine et la lévocétirizine sont réputées réduire l’urticaire aiguë chez les jeunes enfants atopiques. En général, les antihistaminiques H1 de deuxième génération (cétirizine, lévocétirizine, loratadine, desloratadine, fexofénadine, bilastine et rupatadine) réduisent les symptômes et améliorent la qualité de vie des patients atteints d’urticaire chronique. Chez ces patients, la dose standard d’une fois par jour est généralement efficace, mais il a été suggéré chez les patients souffrant d’urticaire chronique non réactif d’augmenter progressivement la dose jusqu’à quatre fois, en raison de leurs profils de sécurité .

Les antihistaminiques H1 oraux pour le traitement de la dermatite atopique sont toujours en discussion, car les démangeaisons ont une pathogénie complexe, qui n’est pas seulement liée à la libération d’histamine. Il a récemment été signalé que la composante prédominante des démangeaisons dans la dermatite atopique est médiée par les récepteurs PAR-2, présents sur les kératinocytes et sur d’autres cellules de la peau et activés par les protéases. En outre, l’utilisation topique des antihistaminiques H1 n’est pas non plus indiquée en raison du risque possible d’absorption systémique par la peau ou de l’apparition d’une allergie de contact. Par conséquent, l’utilisation des antihistaminiques H1 dans la gestion de la dermatite atopique n’est pas recommandée .

Les antihistaminiques H1 de première génération sont également suggérés comme traitement quotidien prolongé, à vie, de la mastocytose cutanée et systémique afin d’améliorer la santé de ces patients .

Les antihistaminiques H1 peuvent également être administrés dans des situations particulières telles que la grossesse et l’allaitement. Pendant la grossesse, il existe des preuves documentées de sécurité concernant uniquement les antihistaminiques H1 de deuxième génération. La cétirizine, la loratadine et la bilastine semblent présenter un profil de sécurité plus élevé que les autres antihistaminiques de deuxième génération, également pendant l’allaitement. Ces médicaments peuvent être utilisés soit à la demande, si les symptômes apparaissent occasionnellement, soit de façon prolongée, au moins 60 jours, en cas de rhinite perannuelle ou d’urticaire chronique .

Les antihistaminiques H1 oculaires topiques, tels que le kétotifène ou l’azélastine, peuvent être utilisés chez les patients atteints de conjonctivite allergique, améliorant les démangeaisons, l’érythème, le larmoiement et l’œdème. Les formulations ophtalmiques ont un début d’action rapide (3-15 minutes) et améliorent également les symptômes nasaux.

Les antihistaminiques H1, par conséquent, même s’ils ont été introduits dans la seconde moitié du siècle dernier, sont toujours considérés comme à jour pour le traitement des réactions allergiques aiguës ou chroniques et pour leur prophylaxie.

Même au troisième millénaire, la seule antihistaminique H1 parentérale disponible est la chlorphéniramine, un antihistaminique de première génération. Le rôle actuel des antihistaminiques H1 de deuxième génération, qui a dépassé celui des antihistaminiques de première génération, est de premier choix pour le traitement des réactions allergiques médiées ou non par les IgE, tandis que de nouvelles utilisations possibles de ces molécules dans les maladies non allergiques sont à prévoir, en raison du rôle anti-inflammatoire prédominant qui cible le système immunitaire. D’autres études devraient également mettre en évidence le rôle joué par les antihistaminiques dirigés contre d’autres récepteurs, en particulier les récepteurs H3 et H4.

Les antihistaminiques H1 sont donc à considérer comme de grande actualité, en particulier ceux de première génération, en raison de leur utilisation multiple actuelle, de leur efficacité élevée et de leurs normes de sécurité.

Reconnaissance

Ce manuscrit est du professeur Luisa Ricciardi et du Dr Stefania Isola à la mémoire de leur mentor, le professeur Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) qui avait l’habitude de faire des présentations orales sur les antihistaminiques H1.

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