Au début et à la fin du traitement par GH, la taille SDS était comparable dans les groupes PrePUB et PUB. Le gain total de taille SDS (1,1 ± 0,7 dans le groupe PrePUB contre 0,8 ± 0,7 dans le groupe PUB) était également similaire après, respectivement, 5,8 ± 2,1 et 4,1 ± 1,1 ans de traitement par GH (). Il n’y avait pas de différence significative dans la durée du traitement par GH entre les hommes et les femmes du groupe PUB, mais les hommes du groupe PrePUB ont été traités plus longtemps (6,8 ± 2,5 contre 5,1 ± 1,3 ans ()). Un gain de taille total > 0,5 SDS a été observé chez 85 % (23/27) des patients du groupe PrePUB et chez 64 % (30/47) des patients du groupe PUB () (figures 2(a) et 2(b)). L’AH absolu était, respectivement, de 167,5 ± 7,7 cm chez les garçons et de 153,4 ± 4,8 cm chez les filles dans le groupe PrePUB et, respectivement, de 165,2 ± 4,9 et de 150,8 ± 4,4 cm dans le groupe PUB. Alors que l’AH était supérieure à -2 SDS chez 44,4 % du groupe PrePUB et chez 27,7 % du groupe PUB (), respectivement, 66,7 % et 69,8 % ont atteint une AH supérieure à leur limite inférieure spécifique aux parents ().

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 2

Tableau de dispersion du gain total de taille SDS par rapport à la taille adulte SDS dans le groupe PrePUB (a) et le groupe PUB (b).

3.3. Croissance pubertaire (tableau 3)

La taille SDS au début de la puberté était significativement plus faible dans le groupe PUB par rapport au groupe PrePUB. Dans le groupe PUB, il y a eu un gain de 0,6 ± 0,7 de la taille SDS du début de la puberté jusqu’à AH, alors que dans le groupe PrePUB, la taille SDS a augmenté de 0,2 ± 0,9 pendant cette période. Le gain total de taille pubertaire chez les garçons comme chez les filles était significativement plus élevé dans le groupe PUB que chez les patients PrePUB (resp., 28,2 ± 5,3 contre 23,2 ± 3,3 cm chez les garçons et 21,5 ± 5,6 contre 16,7 ± 5,3 cm chez les filles).

3.4. Analyse multivariée (tableau 4)

La régression linéaire multiple a été utilisée pour déterminer les facteurs influençant le SDS de taille adulte et le gain total de taille. Les variables suivantes ont été incluses dans le modèle : longueur et poids de naissance SDS, sexe, taille cible SDS, taille et poids SDS au départ, dose totale moyenne (μg/kg/jour), durée totale du traitement par GH, gain de taille SDS pendant la première année de traitement par GH, et le facteur de groupe PrePUB ou PUB. Une réponse de croissance et un résultat de taille adulte significativement plus faibles ont été observés chez les femmes par rapport aux hommes, chez les patients plus légers au début du traitement par GH et chez les patients pubères. Le SDS de l’AH était positivement corrélé au SDS de la taille au début de la GH.

4. Discussion

Notre étude rétrospective a montré que des adolescents SGA de petite taille commençant un traitement par GH juste avant (moins d’un an) le début de la puberté ou à un stade pubertaire précoce (autour d’un âge moyen de 12,3 ans) ont un gain de taille modeste et variable (0,8 ± 0,7 SDS) lorsqu’ils sont traités pendant 4 ans à une posologie moyenne de 42 μg/kg/jour. Seul un tiers d’entre eux a obtenu une AH normale, qui était positivement associée à la taille au départ. D’autre part, les adolescents SGA traités par GH ont atteint une AH dans la fourchette de taille cible parentale dans un pourcentage similaire à celui des enfants SGA traités au moins 1 an avant le début de la puberté avec un dosage similaire mais pendant une durée plus longue (1,7 ans de plus). En outre, leur gain de taille pubertaire était plus important que celui des enfants prépubertaires ayant commencé le traitement par GH 2,3 ans plus tôt. Nos données suggèrent que lorsque des adolescents SGA courts demandent un traitement par GH et répondent aux critères de remboursement, ils ne doivent pas être exclus du traitement par GH en raison de leur âge plus avancé et de l’imminence du développement pubertaire, mais un pronostic de croissance réaliste doit toujours être donné.

La prise de taille pubertaire observée chez les sujets SGA commençant un traitement par GH autour de la puberté dans notre étude était comparable à celle observée chez des enfants britanniques en bonne santé, qui est de 29,5 cm chez les garçons (volume testiculaire > 3 ml) et de 19,2 cm chez les filles (stade de Tanner B2) . Dans une étude espagnole, 31 enfants SGA courts non traités avaient un gain de taille pubertaire inférieur à celui rapporté dans la population de référence nationale . Dans une étude israélienne, une croissance pubertaire totale et une vitesse de croissance maximale similaires ont été observées chez les enfants SGA courts () par rapport aux enfants courts nés à un âge gestationnel approprié (). Cependant, le début plus précoce de la puberté chez les enfants SGA n’a pas été pris en compte dans cette étude particulière.

Dans notre étude, l’âge du début de la puberté était relativement tardif, tant chez les garçons que chez les filles. Nous soupçonnons qu’en plus de l’exclusion des patients ayant reçu un traitement supplémentaire par GnRH, un biais de recrutement pourrait être impliqué, car principalement des adolescents de petite taille avec un début de puberté plus tardif, connaissant un ralentissement de la croissance prépubertaire plus prononcé, pourraient avoir demandé un traitement par GH. Sans traitement à la GH, il fallait s’attendre à un gain pubertaire plutôt faible. Le traitement à la GH a permis aux patients SGA de petite taille de présenter un gain de taille pubertaire normal comme chez les adolescents non SGA à croissance normale. Dans le groupe prépubère, le gain de taille pubertaire observé était comparable aux augmentations rapportées par Ranke et Lindberg dans un groupe de 59 (24 filles) enfants SGA courts traités au moins deux ans avant l’apparition de la puberté.

Les études évaluant la taille adulte d’enfants SGA courts commençant la GH autour de l’apparition de la puberté sont rares. Carel et al. ont traité avec de la GH une cohorte de 91 enfants SGA à puberté précoce à un âge moyen de 12,6 ans pendant une durée relativement courte de 2,7 ± 0,6 ans, à une dose relativement élevée de 67 μg/kg/jour. De nombreux participants ont interrompu leur traitement prématurément, avant que leur vitesse de croissance en taille ne soit <2 cm/an. Le gain total de taille était de 1,1 ± 0,9 SDS, ce qui a permis à 47 % des adolescents SGA traités d’atteindre une taille adulte dans la fourchette normale de la population générale (>-2 SDS). Lem et al. ont confirmé que les patients SGA commençant un traitement par GH à l’adolescence à l’âge médian de 11,2 ans (alors que 46 % d’entre eux étaient déjà pubères) à une dose de 33 ou 66 μg/kg/jour peuvent encore avoir une croissance de rattrapage significative. Chez 84 patients qui ont atteint l’AH, la taille s’est améliorée de -2,9 SDS au début du traitement à -1,7 SDS à l’AH (gain de taille d’environ 1,2 SDS), permettant à 62% des adolescents d’atteindre une taille adulte supérieure à -2 SDS.

Dans notre étude, le résultat de croissance presque similaire des enfants SGA traités autour de la puberté avec ceux qui ont commencé quelques années avant la puberté pourrait s’expliquer en partie par la durée relativement courte du traitement par GH dans le groupe prépubère, qui a commencé le traitement par GH à un âge relativement avancé de 10,0 ans. Les études rapportant le gain de taille adulte et de taille totale chez des enfants SGA prépubères de petite taille après un traitement continu à la GH, mais commençant le traitement à la GH à un âge moyen beaucoup plus jeune que notre cohorte, ont trouvé de meilleurs résultats de croissance. Le gain de taille moyen était de 1,4 SDS (début du traitement par la GH vers 7,8 ans) dans l’étude de Ranke et Lindberg et de 1,7 SDS (début du traitement par la GH à 7,7 ans) dans l’étude de Bannink et coll. Nous nous attendons à ce que dans les 5 années à venir, davantage de patients SGA ayant commencé la GH à un plus jeune âge atteignent leur taille adulte et soient disponibles dans notre registre pour une analyse comparative de la taille adulte. En outre, l’étude de la qualité de vie et du statut professionnel en fonction de l’âge au début du traitement pourrait être intéressante dans cette cohorte de patients SGA.

Compte tenu de la grande variation de la réponse de croissance induite par la GH chez les sujets prépubères et pubères, les prédicteurs de la réponse de croissance et de l’AH ont été évalués. Comme dans d’autres études, l’AH s’est avérée être positivement liée à la taille SDS au départ. Conformément aux conclusions de Dahlgren et Wikland, qui ont étudié des enfants SGA prépubères de petite taille, les adolescents SGA plus légers ont connu un meilleur gain de taille dans notre étude. Nous supposons qu’une adiposité plus faible au début du traitement par GH chez les enfants SGA et surtout chez les adolescents pourrait induire un degré moindre d’hyperandrogénie surrénalienne et/ou d’hyperinsulinémie compensatoire entraînant une moindre accélération de l’âge osseux. En outre, dans notre étude, la réponse à la croissance et le résultat final de la taille à la GH se sont avérés dépendre du sexe. La réponse de croissance plus faible chez les filles par rapport aux garçons dans le groupe PUB ne s’explique pas par une différence de durée de traitement, mais peut être liée à l’influence plus forte des œstrogènes que des androgènes sur la maturation osseuse. Des taux sériques d’estradiol aussi bien réduits qu’augmentés ont été constatés chez les enfants SGA à la fin de la puberté. En outre, les femmes SGA, par rapport aux hommes, pourraient être exposées à un risque de surrénarche et/ou de résistance à l’insuline plus prononcé, qui sont tous deux associés à une maturation osseuse plus rapide. Dans notre étude, aucun effet du dosage de la GH sur le résultat de l’AH n’a été trouvé, mais le dosage administré ne variait qu’entre 32 et 53 μg/kg/jour pour 90% de la population. Alors que dans les années prépubertaires, un gain de taille dose-dépendant a été trouvé dans la plupart des études, cela pourrait être de moindre importance sur le long terme et chez les enfants SGA pubertaires .

Notre étude a plusieurs limites. Il s’agissait d’une étude rétrospective, sans groupe de contrôle sur un nombre relativement faible de patients. Dans les études rétrospectives et les études dans lesquelles une grande proportion est perdue de vue (pour un quart des patients, aucune taille adulte n’a été rapportée dans notre registre), une certaine surestimation de l’effet pourrait être présente. Cependant, des études hors registre ont rapporté des effets de croissance similaires ou même meilleurs chez des adolescents SGA . D’autre part, notre approche consistant à calculer le SDS AH en utilisant des références adultes (SDS pour l’âge de 21 ans) peut sous-estimer le SDS AH car certains patients ont pu grandir de quelques centimètres après la dernière visite disponible dans le registre. Le registre ne comprend pas d’enfants SGA non traités, ce qui rend impossible une comparaison directe avec des patients non traités. Chez les adolescents SGA courts non traités, une augmentation de la taille de 0,5 SDS depuis le début de la puberté a été rapportée précédemment par Carel et al. et doit être prise en compte. La récupération de contrôles historiques à des fins de comparaison a été jugée difficile dans les centres participants, étant donné que des données longitudinales jusqu’à la taille adulte sont nécessaires et que la tendance séculaire pourrait favoriser une augmentation de la taille de l’adulte dans le groupe actuellement traité par la GH.

Pour augmenter l’efficacité du traitement par la GH chez les adolescents SGA de petite taille, plusieurs options ont été essayées ou sont encore à l’étude. Des doses plus élevées de GH ont été étudiées dans un essai récent de Lem et al. . Ces auteurs ont montré que les patients SGA commençant leur traitement autour de la puberté et traités avec une dose de GH de 66 μg/kg/jour obtenaient une AH supérieure de 0,5-0,6 SDS par rapport à ceux traités à 33 μg/kg/jour, après correction des variables d’influence (sexe, âge au début, taille SDS au début, années de traitement avant la puberté et taille cible SDS). Cependant, la décision de traiter les patients SGA avec des doses de GH plus élevées doit être mise en balance avec les problèmes potentiels de sécurité à long terme, étant donné le risque d’élévation des taux sériques d’IGF-1 chez jusqu’à un tiers des patients lorsque des doses de GH de 66 μg/kg/jour sont administrées . En outre, l’augmentation de la dose de GH est limitée par l’étiquette du médicament pour les SGA.

L’ajout d’agonistes de la GnRH a été testé chez des adolescents SGA de petite taille afin de prolonger la durée du traitement par GH et d’améliorer le résultat de la taille adulte . Il n’y a cependant pas de preuve convaincante que la taille adulte des enfants SGA traités par la GH puisse être améliorée en retardant le début de la puberté avec un agoniste de la GnRH. Dans une étude randomisée d’adolescents de petite taille (stade 2 et 3 de Tanner), nés avec un poids de naissance approprié () ou SGA () avec une taille adulte prédite inférieure à -2 SDS et recevant de la GH en association avec un agoniste de la GnRH pendant 3 ans, aucune différence de taille adulte n’a été observée par rapport à un groupe témoin non traité apparié en âge et en taille () . Lem et al. ont montré que l’ajout d’un agoniste de la GnRH pendant 2 ans chez des enfants SGA traités par GH et ayant une taille au début de la puberté <140 cm (considérés comme ayant une mauvaise attente d’AH) avait une AH similaire à celle des patients recevant uniquement de la GH. La prolongation de la phase de croissance pubertaire pendant une période beaucoup plus longue par un agoniste de la GnRH et/ou l’ajout d’agents bloquant les œstrogènes devrait être explorée plus avant, car on a constaté que l’administration d’agonistes de la GnRH pendant 3,5 ans augmentait la taille adulte de 0,6 SDS dans un groupe de 26 adolescents de très petite taille d’origines différentes. L’impact psychosocial d’un tel traitement combiné (performances scolaires, acceptation sociale et estime de soi en général) devrait également être étudié de manière plus approfondie.

En conclusion, notre étude montre que les adolescents de petite taille SGA commençant un traitement par GH à un stade pubertaire précoce ont un gain de taille modeste et variable. Le meilleur résultat de taille adulte peut être attendu chez ceux qui ont le plus faible déficit de taille au début du traitement par GH. Notre constatation que les patients de sexe féminin et ceux ayant un poids corporel plus élevé sont plus à risque d’un mauvais résultat de taille adulte doit être confirmée par des études plus larges.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a aucun conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

Les auteurs remercient C. Derycke et F. Verlinde pour leur aide dans la collecte des données. Les auteurs tiennent à remercier également les autres membres de BESPEED qui ont contribué au registre BELGROW (registre belge des patients traités par hormone de croissance) : V. Beauloye, C. Brunelle, K. Casteels, M. Cools, M. Craen, K. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. Francois, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Maes, T. Mouraux, A-S. Parent, S. Tenoutasse, S. Van Aken, J. Vanbesien, et R. Zeevaert.