Abstract
Les modalités de traitement du lymphome diffus primaire à grandes cellules B gastrique (PG-DLBCL) ont considérablement évolué au cours des dernières décennies. Cependant, peu d’informations sur les tendances du résultat clinique des patients PG-DLBCL ont été rapportées. Nous avons réalisé une analyse rétrospective en utilisant la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) pour comparer les tendances de survie des patients atteints de PG-DLBCL entre 1973 et 2014. Les patients ont été divisés en 2 époques en fonction de l’année du diagnostic par rapport à l’immunothérapie avec l’anticorps anti-CD20 rituximab qui a été approuvé en 1997 et est devenu un médicament largement utilisé en 2000. On a constaté une amélioration significative de la survie des patients atteints de PG-DLBCL diagnostiqués dans l’ère 2001-2014 () par rapport aux patients diagnostiqués dans l’ère 1973-2000 (), avec des taux de survie globale à 5 ans de 53 % et 47 %, respectivement (). L’analyse multivariable a révélé que l’ère 2001-2014 (HR = 0,892, ) était associée à une mortalité plus faible et que les patients plus âgés, de race noire, de stade avancé et de sexe masculin étaient associés à un mauvais pronostic. Bien que le résultat du PG-DLBCL se soit considérablement amélioré au fil du temps, des thérapies plus efficaces sont nécessaires pour les patients plus âgés afin d’améliorer encore leur survie.
1. Introduction
Le lymphome primaire gastrique diffus à grandes cellules B (PG-DLBCL) est le plus fréquent des lymphomes non hodgkiniens (LNH) extranodaux . Les patients atteints de ce type de lymphome ont tendance à présenter un stade limité et ont un pronostic relativement favorable. Les premières études ont privilégié la gastrectomie radicale comme première option dans la gestion du PG-DLBCL en raison de son rôle dans le diagnostic, la stadification et le traitement de cette maladie . Cependant, avec les progrès récents des techniques de diagnostic, la disponibilité de régimes de chimiothérapie plus agressifs et les préoccupations concernant les complications causées par la résection gastrique, la chirurgie a été remplacée par la chimiothérapie et la radiothérapie dans le traitement du PG-DLBCL. Plusieurs chercheurs ont même suggéré de renoncer à la chirurgie, car ils ont constaté que la survie globale (OS) du groupe non chirurgical n’était pas inférieure à celle du groupe chirurgical. Leurs observations suggèrent que la chimiothérapie en combinaison avec ou sans radiation pourrait être préférée.
Le rituximab, un anticorps anti-CD20, a été testé pour la gestion des lymphomes à cellules B à la fin des années 1990 et approuvé par la FDA en novembre 1997. L’ajout du rituximab à des régimes de chimiothérapie tels que le CHOP a amélioré l’issue de nombreux sous-types de patients atteints de LNH à cellules B, avec un gain de survie de 10 à 30 %. Cependant, il n’est pas clair si le rituximab pourrait améliorer la SG des patients atteints de PG-DLBCL, comme le montrent les résultats controversés de différentes études menées par une seule institution.
Bien que des changements significatifs dans les stratégies de traitement du PG-DLBCL, y compris une diminution de la chirurgie, la disponibilité de régimes de chimiothérapie plus intensifs et l’application du rituximab, aient eu lieu au cours des deux dernières décennies, l’impact de ces changements sur la survie des patients reste à élucider. En utilisant la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), cette étude visait à comparer les changements dans le résultat clinique du PG-DLBCL au cours des deux dernières époques (1973-2000 et 2001-2014) aux États-Unis, à identifier quel sous-groupe en termes de sexe, de race, de stade et d’âge pourrait être le plus affecté, et à évaluer la différence de résultat rapportée dans la littérature publiée par rapport aux résultats de cette étude.
2. Méthodes
2.1. Source des données
La source des données de cette étude provient de la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de l’Institut national du cancer aux États-Unis. SEER est un programme qui recueille et publie des données sur l’incidence du cancer, le traitement et la survie à partir de registres du cancer basés sur la population, représentant environ 28% de la population américaine . Les 18 registres du SEER-18 comprennent environ 25 % de la population blanche, 26 % de la population noire, 38 % de la population hispanique, 44 % de la population amérindienne et de l’Alaska (A/PI), 50 % des Asiatiques et 67 % des Hawaïens/Insulaires du Pacifique. Ces 18 registres SEER comprennent Atlanta, Détroit, la grande Californie, la grande Géorgie, Hawaï, l’Iowa, le Kentucky, Los Angeles, le Nouveau-Mexique, le New Jersey, la Géorgie rurale, le Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, le registre des tumeurs des autochtones d’Alaska, la Louisiane et l’Utah.
2.2. Cohorte d’étude
La base de données SEER utilise la troisième édition de la Classification internationale des maladies pour l’oncologie (CIM-O-3) pour classer l’histologie et la topographie du cancer. Les patients atteints de PG-DLBCL dans cette étude ont été identifiés en utilisant les codes ICD-O-3 pour l’histologie (9680 diffuse large B-cell lymphoma , NOS et 9684, malig. lymphoma, large B, diffuse, and immunoblastic) et anatomiquement localisé dans l’estomac (ICD-O-3 topography code : C16).
Pour cette étude, nous avons inclus les patients atteints de PG-DLBCL diagnostiqués entre 1973 et 2014. Nous avons directement extrait les informations relatives au PG-DLBCL, notamment l’année de diagnostic, l’âge au moment du diagnostic, la race/ethnicité, le stade clinique, le sexe, la chirurgie dirigée, le recodage de la radiation, la durée de survie et le statut vital, à l’aide du logiciel SEER∗Stat. Les patients ont été répartis en deux groupes d’ère en fonction de l’année de diagnostic, 1973-2000 ou 2001-2014. L’ère récente devait refléter la diminution du recours à la chirurgie, l’application de régimes de chimiothérapie beaucoup plus intenses, la disponibilité du rituximab et les progrès des soins de soutien. L’impact de l’ère sur la survie a été stratifié en fonction de l’âge (<60 ans et ≥60 ans), de la race (Blanc, Noir et autre), du sexe (hommes et femmes) et du stade de la maladie (limité, Ann Arbor I et II, avancé et Ann Arbor III et IV). Les informations sur le stade n’étant disponibles qu’après 1983 pour le DLBCL, l’impact de l’époque sur la survie en fonction du stade est donc limité à deux périodes : 1983-2000 et 2001-2014. Les variables de l’époque du diagnostic, de l’âge, de la race, du stade et du sexe ont été soumises à des analyses univariées et multivariées pour évaluer leur valeur pronostique sur la survie. Seuls les cas dont les informations sur la race et le stade étaient connues ont été inclus dans l’analyse multivariée.
2.3. Analyse statistique
L’analyse statistique a été réalisée à l’aide des logiciels SEER∗Stat 8.3.5 et Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont été tracées et le test du log-rank a été utilisé pour comparer la différence de survie. Une analyse multivariée utilisant des modèles de risques proportionnels de Cox a été utilisée pour déterminer l’impact de l’ère du diagnostic, de la race, de l’âge, du sexe et du stade de la maladie sur la survie. Une valeur < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative f.
3. Résultats
3.1. Caractéristiques des patients et tendances en matière de traitement
De 1973 à 2014, un total de 7051 patients PG-DLBCL ont été enregistrés dans la base de données SEER. Parmi eux, 2865 cas ont été diagnostiqués pendant la période 1973-2000 et 4186 cas ont été diagnostiqués pendant la période 2001-2014. Les caractéristiques des patients des deux époques sont présentées dans le tableau 1. Les cas de PG-DLBCL analysés dans cette étude comprenaient 3944 (55,9%) hommes et 3107 (44,1%) femmes. La majorité des patients (5692, 80,7%) étaient blancs, 528 (7,5%) étaient noirs et 793 (11,2%) étaient d’autres races. Les informations sur le stade de la maladie n’étaient disponibles que pour les patients diagnostiqués après 1983. Parmi les patients dont le stade de la maladie était connu, 4184 cas (59,3 %) étaient de stade précoce (défini comme les stades I et II d’Ann Arbor) et 1962 cas (27,8 %) étaient de stade avancé (défini comme les stades III et IV d’Ann Arbor) de PG-DLBCL.
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L’analyse exclut les valeurs inconnues ou manquantes.
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L’analyse des informations sur le traitement des patients disponibles dans la base de données SEER a révélé des changements notables dans les stratégies de traitement du PG-DLBCL au cours des dernières décennies. Le recours à la chirurgie est passé de70,3% dans la période 1973-1980 à moins de 10% dans la période 2011-2014, tandis que la radiothérapie est passée de 36,4% dans la période 1973-1980 à moins de 20% dans la période 2011-2014 (Figure 1). L’association de la chimiothérapie et de l’immunothérapie est devenue le traitement principal du PG-DLBCL au cours des dernières années.
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3.2. Résultats cliniques
La survie globale (OS) à 5 ans pour l’ensemble de la population PG-DLBCL était de 51%. Comme le montre la figure 2, la SG à 5 ans des patients diagnostiqués dans l’ère 2001-2014 était de 53%, ce qui représente une amélioration significative par rapport à celle de l’ère 1973-2000 (47%, ).
L’âge semble avoir un impact majeur sur la survie des patients indépendamment de l’ère. Les améliorations des taux de survie entre les deux époques n’ont été observées que chez les patients de moins de 60 ans, avec une SG à 5 ans améliorée de 56 % à 68 % (figure 3(a)). Aucune amélioration de la survie globale n’a été observée chez les patients âgés de 60 ans et plus (figure 3(b)).
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L’évaluation de la survie des patients a révélé une tendance à l’amélioration dans toutes les races au cours de l’ère 2001-2014 (figure 4), bien que dans certains groupes raciaux, cette amélioration n’ait pas atteint la signification statistique en raison du petit nombre de cas. Les résultats globaux pour les patients de race noire sont restés relativement faibles par rapport aux autres races, même au cours de la période récente. Une amélioration de la survie a été observée chez les patients de sexe masculin atteints de maladies de stade limité et avancé (figure 5). Le stade reste intrinsèquement associé à la survie, même dans l’ère la plus récente. Les personnes atteintes d’une maladie de stade limité avaient un risque de décès plus faible que les patients atteints d’une maladie de stade avancé. Il est intéressant de noter que l’amélioration de la survie globale a été observée principalement chez les patients de sexe masculin (figure 6).
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3.3. Analyse univariée et multivariable
L’analyse univariée a identifié que la maladie diagnostiquée dans l’ère récente (2001-2014), un âge plus jeune et un stade limité étaient associés à une meilleure survie, et que la race noire était associée à une faible survie (tableau 2). Lors de la régression multivariée de Cox (tableau 2), les patients diagnostiqués au cours de l’ère récente présentaient un risque de décès inférieur à celui de l’ère précédente (ère 2001-2014 contre ère 1973-2000 : HR = 0,892 (0,836 à 0,952)). Les patients âgés de plus de 60 ans, la race noire, le stade avancé et les hommes étaient associés à une SG inférieure (tableau 2). Ces résultats étaient cohérents avec ceux de l’analyse univariée.
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4. Discussion
Les modalités de traitement du PG-DLBCL sont passées de la chirurgie comme pilier de la thérapie à une approche plus conservatrice utilisant l’immunochimiothérapie systémique avec ou sans radiothérapie au cours des dernières décennies . L’efficacité de l’approche thérapeutique actuelle de conservation gastrique est égale ou supérieure à celle de la résection gastrique. Dans cette étude de population, nous avons rapporté pour la première fois qu’à travers les 2 ères, la survie globale à 5 ans s’est améliorée de 47% dans l’ère 1973-2000 à 53% dans l’ère 2001-2014 pour l’ensemble de la population des patients PG-DLBCL enregistrés dans la base de données SEER. Cette amélioration était la plus significative chez les patients de race blanche, d’âge plus jeune et de sexe masculin.
L’amélioration de la SG chez les patients atteints de PG-DLBCL peut être attribuée aux nouvelles modalités de traitement et à l’amélioration des soins de soutien. L’essai non randomisé du German Multicenter Study Group a montré que le taux de survie à 5 ans était comparable entre le groupe non chirurgical et le groupe chirurgical chez les patients atteints de DLBCL extranodal. Par conséquent, la gastrectomie pour le PG-DLBCL n’est pas recommandée, sauf en cas d’urgence, comme une hémorragie ou une perforation grave. Actuellement, la plupart des cliniciens acceptent la consolidation par radiothérapie suivie d’une chimiothérapie avec ou sans rituximab pour les maladies de stade précoce et systémique. Il a été confirmé que l’ajout du rituximab à un régime de chimiothérapie tel que le CHOP améliore de manière significative la survie globale des patients atteints de LNH à cellules B agressives. Cependant, la question de savoir si le traitement contenant du rituximab peut se traduire par un avantage en termes de survie dans le cas du PG-DLBCL reste controversée. Olszewski et al. ont rapporté que l’ajout de rituximab au CHOP pouvait améliorer la survie des patients plus âgés atteints de DLBCL extranodal et réduire les décès liés au lymphome pour les DLBCL du tractus gastro-intestinal. Cependant, Sohn et al. ont constaté que l’ajout de rituximab n’avait pas d’impact sur les résultats des patients atteints de PG-DLBCL . Jang et al. ont également rapporté que l’ajout de rituximab au régime CHOP n’apporte aucun bénéfice chez les patients atteints de DLBCL extranodal primaire, bien que les sites extranodaux spécifiques n’aient pas été spécifiés .
Un résultat important de notre étude est l’amélioration significative de la survie chez les patients de moins de 60 ans. La raison la plus probable est que les jeunes patients ont plus de chance de recevoir une chimiothérapie intense et un nouveau traitement médicamenteux. Cependant, les résultats globaux pour les patients de moins de 60 ans restent insatisfaisants. Même dans l’ère récente, la survie globale à 5 ans n’était que de 68 %. Malheureusement, les résultats pour les patients âgés de 60 ans et plus étaient bien inférieurs, avec seulement 42% de survie 5 ans après le diagnostic dans l’ère 2001-2014.
Les disparités raciales chez les patients atteints de DLBCL ont été rapportées précédemment . Notre étude a montré des résultats plus mauvais chez les patients de la race noire par rapport aux blancs et aux autres races. Les explications possibles pourraient être que les patients noirs atteints de DLBCL étaient plus susceptibles de présenter des facteurs de pronostic défavorables au moment du diagnostic : maladie à un stade avancé, symptômes B, et sites extranodaux . Un taux de traitement plus faible et un début de traitement retardé pourraient également contribuer à un mauvais résultat clinique.
En ce qui concerne le sexe, les patients masculins ont montré une amélioration significative de la survie. Le mécanisme sous-jacent était largement inconnu. Une explication possible pourrait être les changements de style de vie tels que l’arrêt du tabac.
Le stade est un facteur pronostique indépendant du DLBCL. Cependant, il convient de noter que la survie globale à 5 ans dans la base de données SEER n’était que d’environ 56% pour les patients de stade précoce dans l’ère récente, ce qui est inférieur à ce qui a été rapporté dans les essais cliniques des études à une seule institution. Dans l’essai randomisé de phase III du Southwest Oncology Group (SWOG), la survie à 5 ans était de 82 % pour les patients en stade précoce traités par 3 cycles de CHOP en association avec la RT et de 72 % pour les patients ayant reçu 8 cycles de CHOP . Une étude japonaise de phase II qui a évalué le traitement non chirurgical du PG-DLBCL au stade précoce a montré une survie à deux ans de 94%. À l’ère du rituximab, Tanaka et al. ont rapporté une SG à 3 ans de 90% pour les patients présentant une maladie localisée et de 64% pour les patients présentant un stade avancé. Les facteurs possibles contribuant à la divergence entre les résultats de l’analyse SEER et les études menées par un seul établissement comprennent les lacunes intrinsèques associées à l’analyse SEER. Les informations concernant le régime de traitement spécifique et la durée du traitement ne sont pas disponibles dans la base de données SEER. Il est donc difficile de déterminer quelle proportion de patients atteints de PG-DLBCL a réellement reçu du rituximab et d’autres régimes de chimiothérapie. L’absence d’examen centralisé de la pathologie et d’examen centralisé de l’imagerie pourrait conduire à un diagnostic pathologique et une stadification uniformes des patients dans les différents registres de SEER-18. Ces limitations contribuent probablement à la divergence décrite ci-dessus.
Néanmoins, les données SEER avec plus de 7000 cas de patients PG-DLBCL montrent que le stade et l’âge restent des facteurs pronostiques forts. Les disparités raciales dans les résultats existent toujours. Bien que l’on ait observé une amélioration de la survie entre les deux époques, les patients plus âgés ont toujours un mauvais pronostic. Malgré l’amélioration significative de la survie au cours de l’ère récente, la survie globale reste insatisfaisante pour les patients atteints de PG-DLBCL. Des approches thérapeutiques plus efficaces sont nécessaires pour améliorer davantage le résultat clinique des patients PG-DLBCL.
Data Availability
Les ensembles de données analysés au cours de la présente étude sont disponibles dans le référentiel SEER et peuvent être obtenus auprès de : https://seer.cancer.gov.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.
Contributions des auteurs
Pan-pan Liu et Yi Xia ont contribué à parts égales à ce travail.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par des subventions du Programme de science et de technologie de Guangzhou, Chine (no. 201804010483), de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (nos 81502573 et 81600154), et du Fonds pour jeunes enseignants de l’Université Sun Yat-sen (no 16ykpy20).