L’amplification de MYC diminue la survie à travers de multiples malignités humaines

L’une des TF clés régulant la prolifération cellulaire des mammifères est l’oncoprotéine virale de la myélocytomatose (MYC), dont la fonction est conservée à travers les hiérarchies évolutives27,28,29,30,31. Physiologiquement, la prolifération régulée par MYC est suivie par des programmes de différenciation des lignées qui antagonisent MYC pour mettre fin à la prolifération20. Nous avons analysé les altérations de MYC par deux approches. Tout d’abord, nous avons analysé les altérations du nombre de copies (CN) au niveau du locus MYC en utilisant les données TCGA et ICGC disponibles sur la plateforme cBioPortal et avons trouvé des amplifications et des gains fréquents de MYC (Fig. 1a). Nous avons ensuite accédé aux données TCGA pan-cancer (PANCAN) contenant 11 000 patients pour 33 des tumeurs les plus répandues et les avons analysées par le biais de Xena Browser. MYC était fortement amplifié dans ces tumeurs malignes8,10. Dans les deux ensembles de données, les modifications du CN de MYC ont été déterminées à l’aide de la méthode du score GISTIC, où les valeurs de -2,-1,0,1,2, représentaient une délétion homozygote, une délétion hétérozygote, une diploïdie, une amplification de bas niveau ou une amplification de haut niveau32. Nous avons ensuite effectué une analyse de survie à l’aide des scores GISTIC prédisant une délétion de faible niveau/un MYC de type sauvage, par rapport à un gain/une amplification, en utilisant l’ensemble de données PANCAN. L’amplification de MYC a été corrélée à une diminution de la survie globale (p < 9,784 × 10-11, n = 2628) par rapport aux cas avec MYC CN WT/délétions de faible niveau (n = 1352) (Fig. 1b). Nous avons ensuite analysé la corrélation entre les scores GISTIC au locus MYC et l’expression de l’ARNm MYC et la survie des patients. Il y avait une forte corrélation (spearman r = 0,3339, p < 0,0001, n = 9697) entre le score GISTIC au locus MYC et l’expression de l’ARNm MYC (Fig. 1c). Des niveaux élevés (n = 1762) par rapport à des niveaux faibles (n = 1776) d’ARNm MYC étaient associés à une diminution (p < 5,609 × 10-8) de la survie globale (Fig. 1d). Ainsi, MYC est un oncogène vital dans de nombreuses tumeurs malignes humaines et l’identification de mécanismes permettant d’antagoniser MYC dans le cancer pourrait avoir des applications thérapeutiques. La fonction de MYC est conservée à travers les hiérarchies évolutives27,28,29,30,31. Le cycle de vie simple des protozoaires nécessite MYC pour générer des cellules filles qui ressemblent à leurs cellules parentales à chaque division cellulaire27,29. L’évolution d’un organisme unicellulaire vers des organismes multicellulaires a conduit à une utilisation intense d’énergie pour ouvrir la chromatine et exposer l’ADN nu permettant aux TF de lignage de se lier et d’activer des centaines de gènes de différenciation terminale qui guident le destin cellulaire et la spécialisation en diverses couches de cellules. Ce processus ne nécessite pas de cellules en prolifération active. Par conséquent, la prolifération médiée par MYC est puissamment antagonisée à ce stade33,34 (Fig. 1e). Cette forme d’antagonisme puissant de MYC est également nécessaire à l’existence de la pluricellularité29,35. De manière convaincante, l’infection d’organismes multicellulaires par des parasites protozoaires renforce la transformation des cellules infectées en cellules prolifératives par des mécanismes complexes qui activent la protéine MYC et suppriment les TF de différenciation27,29,36.

Contrairement aux cellules normales, les cellules malignes subissent une prolifération sans différenciation terminale (Fig. 1e, f). Ce processus aberrant dépend fortement de la stabilisation de MYC et de ses coprotéines qui modulent la croissance et la division cellulaires17,20,37,38,39. Des altérations génétiques et épigénétiques assurent la prolifération persistante des progéniteurs engagés dans une lignée sans différenciation finale dans les cellules cancéreuses (Fig. 1e)7. Tout d’abord, la prolifération persistante est obtenue par une régulation ascendante constante et des gains chromosomiques du locus génétique codant pour le gène MYC dans toutes les tumeurs malignes humaines (Fig. 1a). L’amplification de MYC prédit une faible survie globale (valeur p de LogRank = 9,784 × 10-11, n = 3980) (Fig. 1a, b). Dans les études utilisant des modèles de souris génétiquement modifiées (GEMM) ou des modèles de xénogreffes de cancer, l’antagonisation de MYC soutient la régression tumorale dans plusieurs tumeurs39,40,41. Par exemple, Shachaf et al. ont développé un modèle de souris transgénique exprimant conditionnellement MYC dans les hépatocytes en utilisant une expression contrôlée par la tétracycline39. L’inactivation de Myc a induit la régression du CHC murin en augmentant la différenciation des hépatocytes et des cellules hépatobiliaires, la perte de l’α-fœtoprotéine, marqueur du CHC, et a supprimé la prolifération39. Dans un modèle xénogreffe de PDAC, Zhang et al. ont ciblé la dimérisation de MYC-MAX avec une petite molécule (10058-F4) qui perturbe l’activité transcriptionnelle de MYC40. L’ajout de 10058-F4 à la gemcitabine a conduit à une atténuation radicale de la tumorigenèse par rapport au traitement en monothérapie40. À l’aide d’un modèle murin de cancer du poumon piloté par Kras, Soucek et al. ont ciblé MYC en utilisant un mutant dominant négatif du domaine de dimérisation de MYC, perturbant la liaison de MYC à l’élément de réponse E-box canonique de Myc ‘CACGTG’, inhibant ainsi l’activité de transactivation de MYC41. L’inhibition de la transactivation de MYC a augmenté la survie des souris en mettant fin à la croissance du cancer du poumon41.

D’un point de vue translationnel, divers défis existent dans la tentative de cibler directement MYC de manière pharmacologique42. Le défi le plus important est que la prolifération est une caractéristique des progéniteurs normaux et une telle thérapie pourrait avoir un faible index thérapeutique20. De plus, les tumeurs ont un bagage génétique hétérogène qui contribue à une activité MYC soutenue. Par conséquent, pour comprendre les mécanismes qui antagonisent les actions excessives de MYC, il est impératif de définir les méthodes physiologiques conservées dans l’évolution par lesquelles les progéniteurs normaux antagonisent MYC pour éteindre une prolifération intense et comment celles-ci peuvent être restaurées dans le cancer.

L’arrêt de la prolifération en engageant l’apoptose est toxique pour les cellules normales qui se divisent

Pour conserver la cohésion et l’intégrité entre les différents types de cellules, les organismes multicellulaires ont évolué un système de contrôles et d’équilibres collectivement connu sous le nom d’apoptose43,44. Les TFs maîtres de l’apoptose p53 (TP53) et son cofacteur p16 ou p14ARF (CDKN2A) jouent des rôles cruciaux en arrêtant les cellules en prolifération pour permettre la réparation des dommages, ou en initiant un suicide ordonné si ces dommages ne peuvent pas être réparés45,46. Pendant l’embryogenèse, l’expression de p53 est régulée à la baisse, peut-être parce que les cellules souches embryonnaires s’autorenouvellent sans proliférer de manière exponentielle47,48,49. Des études fonctionnelles de l’expression différentielle de p53 à l’aide de tests rapporteurs ont démontré une expression plus élevée aux stades ultérieurs du développement, et une expression réduite dans les cellules différenciées en phase terminale48. Pendant la division cellulaire, les voies de p53 s’opposent puissamment aux voies de MYC pour arrêter la prolifération, ce qui permet aux cellules endommagées de se réparer ; les cellules irréparables s’autodétruisent par apoptose irréversible pour protéger l’intégrité de l’organisme entier43. Étant donné que les souris KO (p53-knockout) ont un développement normal et ne sont pas hypertrophiées50, cela illustre le fait que les voies de l’apoptose ne sont pas les mécanismes dominants utilisés par les progéniteurs de lignée pour mettre fin à la prolifération exponentielle. Ainsi, les souris présentant un double KO de Trp53, et de Phosphatase and tensin homolog (Pten) développent des tumeurs de gliome en ne parvenant pas à antagoniser MYC, mais ce phénotype n’est observé que dans les doubles knockouts de Trp53 et de Pten45,46. Dans les PDAC, la mutation génétique la plus fréquente est celle de KRAS (~92%). Les GEMM dans lesquels le KRAS mutant (souris KC) est exprimé dans les cellules du pancréas développent un PDAC dans 30 à 40% des cas à l’âge de ~8-12 mois51. L’ajout de Trp53 mutant au GEMM ci-dessus (souris KPC) augmente la pénétrance du PDAC et diminue la survie à ~5 mois alors que les souris KC avec une délétion d’Ink4a survivent pendant ~2-3 mois52,53. Les souris avec Trp53 mutant seul sans Kras mutant ne développent pas de PDAC53. En revanche, dans des modèles murins de cancer de l’ovaire, il a été démontré que l’inactivation de Trp53 entraîne des tumeurs invasives mais que le développement tumoral est accéléré chez les souris avec une inactivation concomitante de Brca1 et Trp5354.

TP53 et CDKN2A sont fréquemment inactivés de manière bi-allélique dans toutes les malignités humaines (Fig. 2a). Une telle inactivation a un impact majeur sur le traitement7. Pour mettre fin à la prolifération maligne, les chimiothérapies conventionnelles visent à réguler à la hausse p53/p16 en induisant un stress cytotoxique qui imite les activateurs physiologiques de cette voie55. Comme les cellules malignes et les cellules normales coexistent dans le même milieu, un tel traitement a un index thérapeutique défavorable, car ces gènes sont mutés/physiquement indisponibles dans les cellules malignes, mais intacts dans les cellules normales. De multiples méthodes visant à réengager l’apoptose dans le traitement du cancer ont été étudiées, mais il a été difficile de résoudre ce problème fondamental d’index thérapeutique56. Les progrès des techniques génomiques indiquent que lorsque les gènes TP53/CDKN2A sont de type sauvage, comme dans le cancer du testicule, le traitement par chimiothérapie cytotoxique (par exemple, le cisplatine) produit des réponses complètes qui augmentent la survie globale et sans maladie57 (Fig. 2a, b). Les tumeurs malignes présentant des taux élevés d’inactivation de TP53/CDKN2A ne présentent pas ces réponses, ce qui entraîne une résistance à de multiples traitements basés sur l’apoptose (chimiorésistance générale et radio-résistance) (Fig. 2a, b, e, f)7. Même des types de tumeurs différents provenant du même organe présentent de meilleures réponses à la thérapie si les gènes de l’apoptose sont intacts. Par exemple, les mutations TP53 et CDKN2A sont présentes dans ~70 et 90% des PDAC, respectivement58 (Fig. 2a). Le taux de survie global à 5 ans dans les PDAC est de ~9%, même en incluant les patients traités par chimiothérapie ou par des thérapies combinées et/ou par chirurgie59,60. En revanche, les tumeurs neuroendocrines du pancréas (PNET) ne présentent généralement pas de mutations de TP53, mais seulement des délétions minimes de CDKN2A61, et ont un taux de survie à 5 ans de >50% lorsqu’elles sont traitées par une thérapie induisant l’apoptose62. De même, le glioblastome multiforme (GBM) présente une variété de caractéristiques cliniques, histopathologiques et moléculaires, et abrite des mutations TP53 dans ~30% des cas primaires et ~65% des GBM secondaires63,64. Les cellules de gliome avec TP53 WT sont sensibles au stress cytotoxique induit par les agents chimiothérapeutiques cliniquement disponibles par rapport à celles avec TP5365,66,67 mutant transcriptionnellement silencieux. De plus, dans le modèle murin de PDAC induit par Trp53 (KPC), l’inactivation génétique d’un allèle de Myc sensibilise la réponse thérapeutique à la gemcitabine40. Nous avons donc analysé les données génomiques en comparant les dix premières tumeurs malignes présentant une fréquence élevée d’altérations de TP53/CDKN2A (TP53/CDKN2A-high) avec les dix dernières tumeurs malignes présentant une faible fréquence d’altérations de TP53/CDKN2A (TP53/CDKN2A-low) (Fig. 2b, c). Nous avons constaté que 7/10 des cancers TP53/CDKN2A-high présentaient une diminution de la survie sans maladie et de la survie globale lorsque ces gènes étaient mutés (Fig. 2b ; Tableau S1) (valeurs p < 0,05). De manière cohérente, même dans les cas à faible taux de TP53/CDKN2A, il y avait une diminution de la survie sans maladie et de la survie globale lorsque ces gènes étaient altérés (p-values < 0,05) (Fig 2c ; Tableau S1). Ainsi, le taux d’altération des gènes de l’apoptose est plus faible dans les tumeurs malignes guérissables (cancer du testicule/ALA pédiatrique) par rapport aux cancers hautement réfractaires/résistants au traitement (PDAC/HCC) (Fig. 2g). Pendant la maturation physiologique, le TP53 WT induit l’apoptose irréversible des cellules malsaines afin de conserver l’intégrité de l’organisme entier (Fig. 2h). En revanche, l’évolution oncogène mute les médiateurs de l’apoptose conduisant à la résistance à l’induction de l’apoptose (Fig. 2h).

Alternations génétiques et épigénétiques des gènes de différenciation dans le cancer

Les tumeurs malignes humaines les plus agressives sont peu différenciées13. Alors que la différenciation contribue à une faible survie dans de nombreuses tumeurs malignes humaines, les mécanismes qui sous-tendent l’empêchement de la différenciation dans les cellules malignes sont pour la plupart peu clairs, mais de nouvelles connaissances apparaissent5,6,7. Nous avons identifié des TFs maîtres de lignée clés pour le développement de l’ovaire, du pancréas et du foie en utilisant des études de conversion de lignée publiées, ou des études avec des modèles de souris transgéniques6,68,69,70,71,72,73,74 (Tableau 1). Les programmes de différenciation cellulaire et d’engagement de lignée sont dictés par cette poignée de TFs maîtres et leurs cofacteurs. Bien que de nombreux cofacteurs jouent des rôles importants, les plus vitaux sont les coactivateurs et les corépresseurs transcriptionnels qui utilisent l’ATP pour remodeler la chromatine et activer ou désactiver les gènes cibles33,34,75. En conséquence, nous avons analysé les altérations génétiques des TF de lignage, de leurs coactivateurs et de leurs corépresseurs dans les OVC, les PDAC et les HCC (Tableau 1).

Puisque les cellules malignes ne peuvent pas supprimer complètement la différenciation, puisqu’il s’agit d’un continuum le long duquel toutes les cellules existent, les TF maîtres qui spécifient l’engagement dans les différents lignages ne sont presque jamais complètement inactivés par mutation mais sont fréquemment haploinsuffisants (Fig. 3a ; Tableau 1). Cette réduction de dose est suffisante pour bloquer les avancées le long du continuum de différenciation à ses points les plus prolifératifs5,6,7. Par exemple, la perte de FOXL1 était fréquente dans les OVC (Fig. 3a), et la fréquence de la perte de FOXL1 était la plus élevée dans les OVC peu différenciés (Fig. 3b). Ce schéma était similaire pour GATA4 dans le PDAC et le HCC, même si ces tumeurs malignes avaient un petit nombre de patients survivant au-delà des stades I et II (Fig. 3b, c). Nous avons identifié des partenaires d’interaction clés qui sont des coactivateurs et des corépresseurs de diverses TF spécifiques à une lignée (Tableau 1) par une analyse de la littérature et des données déposées dans la base de données UniProt (http://www.uniprot.org/). Afin de renforcer le blocage de la différenciation, les coactivateurs ont été fréquemment inactivés et supprimés (tableau 1 ; figure 4a), favorisant la répression des gènes en aval ciblés par les TF clés. De nouveaux éléments de preuve impliquent maintenant que de telles altérations altèrent les voies de médiation de la différenciation terminale6,7,76. Les premières découvertes sur les fonctions de ces enzymes coactivatrices ont démontré que leur rôle dans la physiologie était d’utiliser l’ATP pour mobiliser les interactions histone-ADN de sorte que l’ADN nu soit exposé, permettant ainsi aux TF de se lier aux gènes cibles et de les activer33,34,75,77. Ce processus est conservé dans l’évolution, de la levure78, l’un des métazoaires les plus simples, à l’homo-sapiens77. L’inactivation de ces gènes dans le cancer pourrait être une tentative d’altérer la capacité des coactivateurs à exposer l’ADN aux TF maîtres qui activent les gènes en aval. Un indice majeur de cette hypothèse est que les TF maîtres de la lignée sont sélectifs dans leur utilisation de coactivateurs spécifiques pour médier l’activation des gènes de la lignée (tableau 1). Un autre indice est que les cellules malignes ont tendance à perdre un allèle de TFs spécifiant le lignage, un événement qui peut être suffisant pour permettre l’engagement du lignage mais insuffisant pour la différenciation terminale6,7 (Fig. 3a ; Tableau 1). Par exemple, les progéniteurs du foie ont besoin d’une coopération entre GATA4 et FOXA1 pour recruter des coactivateurs (par exemple, ARID1A) et médier l’activation des gènes de différenciation des hépatocytes. Dans le CHC, la perte hétérozygote de GATA4 est fréquente (68 %, n = 366, Fig. 3a ; Tableau 1) et les mutations inactivatrices de ARID1A sont courantes (44 %, n = 366, Fig. 4a ; Tableau 1)6. La différenciation hépatique est altérée et la prolifération accrue dans les foies présentant une haplo-insuffisance hépatique conditionnelle Gata4 ou Arid1a6,76,79. De plus, la réintroduction de GATA4 dans les CHC déficients en GATA4, ou d’ARID1A dans les CHC mutés en ARID1A mais intacts en GATA4, active des centaines de gènes de différenciation épithéliale des hépatocytes6. Les TFs maîtres de la lignée pancréatique incluent GATA4 et GATA680,81. Des pertes de nombre de copies d’un allèle de ces facteurs sont observées dans les PDAC, avec des mutations de perte de fonction dans les coactivateurs également observées (Tableau 1 ; Figs. 3a, 4a). Cependant, les PDACs ont également présenté une incidence élevée d’amplification ou de gain de GATA4 et GATA6, suggérant que dans certains cas, ces TFs peuvent conférer un avantage de croissance aux cellules cancéreuses du pancréas. Dans les OVC, un allèle du TFs maître ovarien FOXL182,83 est fréquemment perdu (80%, Fig. 3a ; Tableau 1 n = 316), tandis que les coactivateurs, tels que ARID3A et ARID3B, sont souvent inactivés (Tableau 1 ; Fig. 4a). Ainsi, au cœur de la transformation maligne, l’entrave à la différenciation renforce régulièrement la prolifération maligne et est obtenue par l’haplo-insuffisance des TF maîtres et l’inactivation des coactivateurs qu’ils utilisent. Cette compréhension pourrait conduire à des traitements visant à réengager la différenciation vers l’avant, comme une alternative à l’apoptose, comme moyen de mettre fin à la prolifération maligne.

Enzymes corépressives : cibles émergentes pour l’oncothérapie de restauration de la différenciation

Un enhérosome est composé de complexes multiprotéiques coopérant pour activer les gènes d’une lignée donnée84,85, par ex, les enhérosomes hépatiques activent les gènes des hépatocytes6, tandis que les enhérosomes pancréatiques et ovariens activent respectivement les gènes pancréatiques86 et ovariens87. La perturbation génétique de cette coopération peut faire passer le contenu de ces noyaux protéiques de coactivateurs à des corépresseurs qui répriment les gènes de la lignée76,88,89. Une telle répression est en outre permise par le statut chromatinien fermé inhérent des gènes de différenciation terminale, contrastant avec la chromatine ouverte inhérente aux gènes de prolifération et de différenciation précoce6,7,90.

Pour que la prolifération exponentielle se produise découplée de la différenciation vers l’avant, un haut degré d’activité des corépresseurs est nécessaire pour le silençage épigénétique des gènes de différenciation de la lignée. Par conséquent, une activité aberrante des corépresseurs est fréquemment observée dans les cellules malignes, où des centaines de gènes de différenciation terminale présentent une accumulation de corépresseurs actifs6,89. Contrairement aux coactivateurs, qui sont fréquemment inactivés par des mutations/délétions génétiques6, les corépresseurs sont fréquemment de type sauvage ou amplifiés dans les cellules malignes (tableau 1 ; figure 4b). L’enzyme ADN méthyltransférase 1 (DNMT1) est un corépresseur de la TF principale et également la méthyltransférase de maintenance qui récapitule la méthylation des CpG sur le brin d’ADN nouvellement synthétisé au cours des cycles de division des cellules91,92,93. Dans les données TCGA PANCAN, des niveaux élevés de DNMT1 sont associés à une faible survie (p < 0,00001, n = 5145), par rapport aux cas présentant de faibles niveaux de DNMT1 (n = 5199) (Fig. 5a). Ceci suggère un rôle important de cette enzyme dans de nombreux cancers humains. Par conséquent, de multiples études ont été menées au cours de la dernière décennie pour tenter de développer des interventions thérapeutiques ciblant la DNMT1 dans le traitement du cancer94,95,96,97,98,99,100,101,102. De même, Ubiquitin-like, containing PHD and RING finger domains, 1, (UHRF1), coopère étroitement avec DNMT1 dans la régulation de la méthylation de l’ADN103,104. Nous avons analysé les niveaux d’expression de l’UHRF1 dans l’ensemble de données PANCAN et avons constaté que des niveaux d’expression élevés de l’UHRF1 (p < 0,0001, n = 5150) prédisaient fortement de mauvais taux de survie par rapport à des niveaux faibles (n = 5189) (Fig. 5b), illustrant l’importance de ces gènes de méthylation dans les cancers humains.

La déplétion de DNMT1 sans cytotoxicité a des avantages thérapeutiques même dans le syndrome myélodysplasique (SMD) et la leucémie myéloïde aiguë (LMA) contenant des défauts du système p53102,105, et de multiples essais cliniques sont en cours pour évaluer la déplétion de la DNMT1 de manière plus générale dans le traitement du cancer (bien que la décitabine et la 5-azacytidine utilisées pour dépléter la DNMT1 présentent des limitations pharmacologiques qui peuvent compromettre leur capacité à dépléter la DNMT1 des tumeurs solides) (Tableau 2). Dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), des rémissions complètes sont obtenues par l’association d’arsenic et d’acide rétinoïque pour inhiber les corépresseurs recrutés sur la protéine de fusion leucémique PML-RARA106,107. Puisque les corépresseurs ne sont pas mutés et ont une activité aberrante dans le cancer, ils constituent des cibles moléculaires suffisantes et logiques qui peuvent engager les gènes de différenciation terminale pour les sorties du cycle cellulaire de p537,89,99,100,102,105,108,109,110,111 (tableau 2 ; figure 5c, d).

Divers autres corépresseurs ont également été étudiés comme cibles moléculaires potentielles pour la thérapie épigénétique du cancer. Par exemple, les enzymes histone désacétylase (HDAC) sont des corepresseurs clés recrutés dans les hubs TF de nombreuses tumeurs malignes humaines et sont des suppresseurs épigénétiques connus de l’expression génique5,6,88,89. Dans de nombreuses études précliniques, les enzymes HDAC ont été étudiées comme inducteurs potentiels de la différenciation cellulaire94,95. Toutefois, le ciblage des HDAC pose un problème en raison de leurs fonctions cellulaires pléiotropiques – même une activité ciblée peut donc produire des effets secondaires involontaires. D’autres corépresseurs communs régulés à la hausse dans de nombreuses tumeurs malignes humaines sont des enzymes lysine-déméthylases telles que KDM1A (Fig. 4b). Plusieurs études ont démontré l’induction de la différenciation par le ciblage pharmacologique de KDM1A et des essais cliniques sont actuellement en cours112,113,114,115,116. À l’aide d’un crible in vivo à haut débit pour l’ensemble des cancers, Carugo et al. ont récemment démontré un lien entre le corépresseur WDR5 et la prolifération soutenue de PDAC médiée par MYC117. La perturbation de WDR5 par des essais d’inhibition a conduit à un arrêt de la progression tumorale et à une augmentation de la survie dans des modèles de souris PDX de PDAC117. Dans cette revue systématique, nous avons documenté d’autres corépresseurs recrutés dans les plaques tournantes de la TF principale de nombreuses tumeurs malignes humaines qui nécessitent une validation génétique et pharmacologique supplémentaire en tant que cibles moléculaires candidates qui améliorent la différenciation. Il s’agit notamment de HES1, BAZ1A/B, BAZ2A, EED, SUZ12 et UHRF1 (figures 4b, 5b ; tableau 1). En outre, la régulation à la hausse de ces corépresseurs a été associée à des stades pathologiques cliniques avancés, ce qui suggère un effet direct sur la suppression de la différenciation. Par exemple, HES1 a été trouvé comme le corépresseur le plus fréquemment régulé dans les OVC (Fig. 4b), et les OVC de stade III et IV avaient des gains plus élevés de HES1 par rapport aux stades I et II (Fig. 4c). Ainsi, le traitement par inhibition de HES1 peut être vital pour la thérapie de différenciation des OVC. Ce schéma a également été observé pour BAZ1B dans les PDAC et KDM1B dans les HCC (Fig. 4b, d, e). Ces observations suggèrent que, dans ces malignités, le ciblage de ces enzymes clés pour l’induction de la différenciation pourrait fournir des stratégies thérapeutiques supplémentaires qui contournent les défauts du système p53.