Les mycoses broncho-pulmonaires allergiques sont un endotype de maladie pulmonaire allergique, similaire à l’asthme non compliqué mais plus grave, causé par une réponse immunitaire dominée par Th2 et une inflammation granulocytaire bronchocentrique provoquée par la croissance endobronchique de champignons filamenteux chez les individus présentant des défauts de défense innée de l’hôte (principalement les personnes souffrant d’asthme allergique sévère ou de mucoviscidose) ; non traitée, elle entraîne des dommages structurels progressifs . L’ampleur de ce problème, cependant, n’a été reconnue que récemment.

Dans >90% des cas, Aspergillus fumigatus est l’agent fongique responsable ; l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) a été reconnue comme une entité clinique distincte depuis les années 1950 . Depuis plus de 35 ans, des traitements de plusieurs mois par glucocorticostéroïdes oraux (OGCS) constituent le pilier du traitement de l’aspergillose bronchopulmonaire allergique, sur la base des premières études non contrôlées démontrant des réponses cliniques, radiographiques et immunologiques quasi universelles. Cependant, aucune étude contrôlée n’a jamais été réalisée sur cette modalité de traitement primaire, et donc la dose et la durée des cours d’OGCS ont été laissées aux essais et erreurs cliniques et à l’expérience accumulée .

A part les éloges pour la conduite de l’un des rares essais contrôlés publiés sur le traitement de l’ABPA, plusieurs aspects de prudence de cet essai méritent d’être commentés. Premièrement, seuls les nouveaux cas naïfs de traitement présentant une ABPA aiguë ont été étudiés, de sorte que l’applicabilité à l’ABPA récidivante ou chronique (dépendant des stéroïdes) n’est pas claire. Deuxièmement, le traitement concomitant avec d’autres agents potentiellement actifs dans l’ABPA a été exclu (nous reviendrons bientôt sur ce sujet). Troisièmement, la collecte de données sur les effets indésirables de l’OGCS était incluse, mais son champ d’application n’était pas complet. Quatrièmement, seule l’ABPA chez les asthmatiques a été étudiée, de sorte que les résultats ne peuvent pas nécessairement être appliqués à la mucoviscidose. Enfin, les critères de sélection limitent la généralisabilité globale de l’étude, tout comme la taille insuffisante de l’échantillon, due à la fois à l’attrition des sujets et à la surestimation de la différence d’effet thérapeutique entre les deux régimes de SGOC, qui a été dérivée de deux études antérieures sur la prévalence de l’ABPA dépendant des stéroïdes, publiées à 20 ans d’intervalle dans des centres situés sur des continents différents. Néanmoins, le principal résultat, à savoir que l’efficacité du régime à faible dose était similaire à celle du régime à plus forte dose, tandis que les effets secondaires des stéroïdes étaient moindres, est important, dans la mesure où les dommages causés par le surtraitement de l’ABPA peuvent être réduits sur la base des résultats de cette étude. Le régime à plus faible dose employé par Agarwal et al. est très similaire à celui largement employé en Europe, en Amérique du Nord et ailleurs.

Cette étude soulève la question importante de savoir comment progresser davantage dans le traitement de l’ABPA, étant donné le grand nombre de rapports de cas et de séries mais la rareté des essais contrôlés. Tout d’abord, une meilleure détermination des cas est nécessaire, en particulier chez les patients asthmatiques qui sont souvent pris en charge sans un indice de suspicion approprié pour le risque d’ABPA . Comme le diagnostic reste un processus complexe, une approche diagnostique plus simple reste un besoin non satisfait. Récemment, un test d’activation des basophiles spécifique d’A. fumigatus s’est révélé être un test diagnostique robuste dans l’ABPA associé à la mucoviscidose, mais il nécessite une expertise spécialisée en cytométrie de flux et un traitement rapide, ainsi qu’une étude plus approfondie de son utilité dans l’ABPA asthmatique. Même avec des méthodes de diagnostic améliorées, le regroupement des patients via des études multicentriques semble être une composante nécessaire pour améliorer la faisabilité ainsi que la généralisation des essais contrôlés.

D’autres approches du traitement de l’ABPA pour compléter ou remplacer l’OGCS ont fait l’objet d’un intérêt et d’un examen croissants, mais davantage d’essais contrôlés sont clairement nécessaires. Le GCS intraveineux mensuel à haute dose « pulsé » peut-il réduire davantage la toxicité des stéroïdes tout en maintenant ou même en améliorant l’efficacité par rapport à l’OGCS conventionnel ?

Qu’en est-il du traitement antifongique ? L’utilisation d’agents azolés antifongiques oraux à forte activité contre A. fumigatus s’est largement répandue dans l’ABPA et est recommandée comme traitement de deuxième intention dans l’asthme et la mucoviscidose . Cependant, les revues ont souligné la faiblesse des preuves de la sécurité et de l’efficacité des azoles, avec seulement deux petits essais à court terme, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo dans l’ABPA asthmatique, et aucun dans l’ABPA de la mucoviscidose . La monothérapie aux azoles peut-elle être considérée comme une alternative viable à l’OGCS ? Pendant combien de temps les azoles doivent-ils être utilisés ? À quel(s) stade(s) de l’ABPA ? La surveillance thérapeutique des médicaments est-elle nécessaire ? Quel est le danger des interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P450 3A4, en particulier avec certains glucocorticoïdes systémiques et inhalés ? Le problème émergent de la résistance aux azoles d’Aspergillus est-il de mauvais augure ? Heureusement, certaines de ces questions sont maintenant abordées dans les essais contrôlés en cours sur le traitement azolé de l’ABPA par le groupe de Chandigarh. Un essai ouvert randomisé compare l’OGCS à la monothérapie par itraconazole oral (www.clinicaltrials.gov numéro d’identification NCT01321827), un autre l’OGCS au voriconazole oral (NCT 01621321) et un troisième l’OGCS en monothérapie à la thérapie combinée OGCS-itraconazole (NCT0244009). Ces études devraient grandement contribuer à la compréhension du rôle approprié des azoles dans l’ABPA.

Est-ce qu’il existe des approches alternatives potentielles au traitement antifongique qui évitent les effets systémiques, la résistance aux azoles et les interactions médicamenteuses ? L’amphotéricine B inhalée a été explorée comme traitement de l’ABPA avec des résultats variables dans des études non contrôlées . Le manque d’essais contrôlés est également abordé dans une étude de Chandigarh comparant le désoxycholate d’amphotéricine B nébulisé associé à un GCS inhalé à un GCS inhalé en monothérapie dans le maintien de la rémission de l’ABPA (NCT01857479) ; un essai contrôlé randomisé en simple aveugle de l’amphotéricine B liposomale nébulisée dans le maintien de la rémission est également en cours en France (NCT02273661).

Enfin, le succès de l’omalizumab (anticorps monoclonal anti-IgE) dans l’amélioration du contrôle de l’asthme allergique modéré-sévère a suscité un grand intérêt et une utilisation rapidement croissante dans l’ABPA, généralement entrepris en tant qu’agent d’épargne de stéroïdes, avec des rapports quasi unanimes de réduction des besoins en stéroïdes et des exacerbations dans les études non contrôlées publiées . Cependant, une récente revue Cochrane a conclu, à juste titre, que l’utilisation de l’omalizumab ne peut être confortablement recommandée en l’absence de données d’essais contrôlés valides . Malheureusement, une tentative multicentrique parrainée par l’industrie d’un essai randomisé en double aveugle contre placebo dans l’APBA de la mucoviscidose (NCT00787917) a été interrompue prématurément en raison de problèmes de recrutement et de rétention, presque certainement liés à un régime posologique ridiculement irréaliste (600 mg injectés quotidiennement pendant 6 mois). En fait, le dosage réel de l’omalizumab dans l’ABPA peut être abordé en utilisant un calcul de la dose aboutissant à un régime de traitement quasi-conventionnel . En conséquence, un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur l’omalizumab chez des asthmatiques adultes atteints d’ABPA, utilisant un schéma croisé et un régime posologique de 750 mg par mois, a été récemment publié, validant la littérature non contrôlée : l’omalizumab fonctionne. La validation d’une efficacité similaire dans un essai contrôlé sur la fibrose kystique ABPA est justifiée.

En raison de la complexité de son diagnostic et de son traitement, l’ABPA reste une maladie difficile à contrôler et entraîne une toxicité troublante des stéroïdes. Comme c’est souvent le cas en médecine, les aventures dans les alternatives ont longtemps peuplé la scène, avec un biais de publication attendu vers des résultats favorables et des normes de preuve faibles, et donc la solidité des essais contrôlés bien conçus est toujours là où, comme Willie Sutton a dit des banques, vous devez aller pour obtenir l’argent.