Le débat entre experts va des options de traitement de stade précoce au rôle actuel de la chimiothérapie
Par Alice Goodman
Le 10 mars, 2020
Avec la disponibilité d’un certain nombre d’agents ciblés efficaces pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), la question se pose de savoir si la chimiothérapie a encore un rôle à jouer dans le traitement de cette malignité. Lors de la réunion annuelle 2019 de l’American Society of Hematology (ASH) & Exposition, les experts de la LLC Susan M. O’Brien, MD, et Stephan Stilgenbauer, MD, ont débattu de ce sujet – ainsi que de diverses autres questions clés dans la prise en charge des patients atteints de ce type de leucémie – lors d’une session de point-contrepoint intitulée » La chimiothérapie pour la LLC est-elle en survie ? « . Pour la plupart, les deux experts étaient d’accord, mais certaines différences d’approche peuvent refléter les perspectives américaines par rapport aux perspectives européennes/allemandes.
Susan M. O’Brien, MD
Stephan Stilgenbauer, MD
Le Dr O’Brien est directeur associé pour la science clinique, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Californie. Le Dr Stilgenbauer est professeur à l’Université d’Ulm et à l’Université de la Sarre, en Allemagne.
Maladie asymptomatique
Est-il nécessaire d’effectuer des tests pour la LLC asymptomatique, à un stade précoce ?
Dr O’Brien : Il y a deux façons de voir les choses. Si le patient est asymptomatique, on pourrait argumenter que les résultats des tests ne conduiraient pas à un traitement. Pour les patients atteints de LLC asymptomatique, nous utilisons toujours la méthode « surveiller et attendre », et les résultats des tests n’y changeraient rien. La raison d’être des tests serait leur valeur pronostique. Les patients atteints de LLC peuvent avoir différentes issues, et de nombreux patients voudront savoir à quoi s’attendre à l’avenir. Sans tests, vous ne pouvez pas leur dire à quoi s’attendre.
Dr. Stilgenbauer : Les lignes directrices pour la LLC asymptomatique au stade précoce ne recommandent aucun test requis, car il n’y a pas de décision de traitement à prendre. Néanmoins, la plupart des patients veulent leur cytogénétique, et cette information peut informer nos futures stratégies de traitement. Le statut de mutation de l’IGHV peut différencier les patients à un stade précoce qui auront un bon résultat. Je dirais que nous ne devrions pas prendre de décisions de traitement à ce stade, mais il serait formidable d’informer les patients sur la génomique (par exemple, del del) et le statut de mutation IGHV.
Que faire si le patient a une maladie mutée IGHV ?
Dr O’Brien : Personne ici ne serait enclin à traiter ce patient. On traite cette maladie quand elle pose un problème. La LLC mutée par l’IGHV est souvent indolente, et la plupart des patients sont asymptomatiques. L’âge médian au moment du diagnostic est de 70 ans, et les patients peuvent mourir d’autres causes.
On pourrait penser que cette position va à l’encontre de tout le paradigme du traitement du cancer, mais dans la LLC, l’initiation précoce de thérapies plus anciennes dans ce contexte par rapport à l’attentisme (dans les essais randomisés) n’a montré aucune différence de survie ; un tiers des patients asymptomatiques peuvent ne jamais avoir besoin de traitement.
« Personne ici ne serait enclin à traiter un patient atteint de LLC mutée par l’IGHV. On traite cette maladie quand elle pose un problème. »
– Susan M. O’Brien, MDTweet this quote
Maladie symptomatique
Le patient est à 5 ans du diagnostic et a été géré avec une observation active. Les signes et symptômes comprennent une rate et un ganglion axillaire droit palpables, une fatigue qui s’aggrave et une infection des sinus. À ce stade, quels tests demanderiez-vous ?
Dr O’Brien : Bien qu’il n’y ait pas eu d’anomalie d’hybridation in situ par fluorescence (FISH) à la présentation, il pourrait y avoir un changement dans la cytogénétique. Je voudrais un panel FISH, en particulier pour del(17p) et l’évaluation du statut de la mutation P53. Si ces mutations sont présentes, alors je ne traiterais pas ce patient par chimiothérapie.
Dr Stilgenbauer : Je ne pourrais pas être plus d’accord. Si nous trouvons une délétion 17p ou une mutation TP53, le patient aura un résultat pire que s’il n’en avait pas, en particulier s’il est traité par chimiothérapie.
Décisions de traitement basées sur les mutations génétiques
Quel traitement donneriez-vous à une personne de 62 ans en bonne santé, sans délétion 17p et mutation TP53, qui a une maladie mutée par l’IGHV ?
Dr O’Brien : Je choisirais fludarabine/cytarabine/rituximab (FCR). Nous avons un essai randomisé comparant ibrutinib/rituximab avec FCR chez des patients plus jeunes sans délétion 17p. La survie sans progression est supérieure avec l’ibrutinib/rituximab dans l’analyse en intention de traiter et chez les patients éligibles.1
Il est important de noter que le résultat diffère selon le statut de mutation de l’IGHV, et nous avons vu le bénéfice chez les patients avec un IGHV non muté jusqu’à présent. Les patients avec IGHV non muté ont une survie sans progression beaucoup plus courte avec la chimiothérapie. Jusqu’à présent, il n’y a pas de différence entre l’ibrutinib/rituximab et le FCR en matière de survie sans progression pour les patients avec un gène IGHV muté.
Je suis très influencé par les données à long terme avec le FCR. Les patients traités par FCR qui ont un IGHV muté ont une survie sans progression à long terme favorable ; il y a un plateau sur la courbe de survie sans progression à environ 60 % entre 11 et 16 ans. Si le patient devient négatif pour la maladie résiduelle minimale (MRD), ce pourcentage passe à 80 %. Je crois fermement que certains patients sont guéris après une RCF. La capacité à tolérer le régime est importante. Dans ce contexte, le FCR est la voie à suivre.
Dr Stilgenbauer : Ces données proviennent d’un essai à un seul bras au MD Anderson, un centre hautement spécialisé. Seule une minorité de patients atteints de LLC nécessitant un traitement ont une IGHV mutée et la guérison ne peut pas être supposée, car il existe un schéma continu de rechutes tardives. L’essai contrôlé randomisé ECOG1912 a montré un plus grand nombre de décès avec le FCR qu’avec l’ibrutinib/rituximab, principalement dus à la progression de la LLC. La tolérabilité est meilleure avec l’ibrutinib/rituximab – la neutropénie, la thrombocytopénie, l’anémie, l’infection et la fièvre neutropénique sont significativement plus fréquentes avec le FCR.2
Dr. O’Brien : Les données de l’essai sont intéressantes dans la mesure où les décès étaient dus à la LLC.
La prochaine question est de savoir qui sont ces progressistes précoces. D’autres anomalies moléculaires pourraient permettre de les identifier. S’ils connaissent une progression de la maladie, pourquoi sont-ils morts et n’ont-ils pas reçu d’autres traitements ? La vraie question est de savoir si l’ibrutinib produira le même plateau de survie sans progression que le FCR. Nous avons besoin d’un suivi plus long pour le déterminer.
Rôle du test MRD
Le patient a reçu six cycles de FCR et est en maladie MRD à la fin du traitement. Le test MRD est-il important ?
Dr. Stilgenbauer : Bien que je sois en faveur des analyses de laboratoire, je ne recommanderais pas le test MRD dans la pratique clinique de routine. Il n’y a absolument aucune preuve que nous changerions de traitement en fonction du statut MRD. Cela ne devrait pas être poursuivi en dehors des essais cliniques.
« Bien que je sois en faveur des analyses de laboratoire, je ne recommanderais pas le MRDtesting dans la pratique clinique de routine. »
– Stephan Stilgenbauer, MDTweet this quote
Dr O’Brien : Nous savons clairement que le statut MRD est important et que le statut MRD négatif prédit de meilleurs résultats. Cependant, on pourrait dire qu’en dehors d’un essai clinique, il n’y a aucune raison de faire le test. La raison en est que, pour les patients qui ne sont pas indétectables par MRD, nous n’avons pas de stratégie. Nous savons qu’ils n’auront pas une rémission aussi durable, mais nous ne savons pas quoi faire à ce moment-là pour les rendre indétectables par MRD. La seule raison d’obtenir le test est que, si un patient est MRD-positif après un traitement FCR, je ne veux pas lui offrir un faux espoir qu’il ne risque pas de rechuter, puisqu’il l’est.
Options de traitement pour les patients plus âgés
Un nouveau patient âgé de 74 ans a besoin d’un traitement. Il a un IGHV muté, une FISH normale, un bon état de performance et est considéré comme ayant une maladie à risque favorable. Comment le traiteriez-vous ?
Dr O’Brien : D’après l’essai iLLUMINATE, il y avait une différence spectaculaire dans la survie sans progression en faveur de l’ibrutinib/obinutuzumab par rapport au chlorambucil/obinutuzumab chez les patients non traités atteints de LLC : la survie médiane sans progression n’a pas été atteinte dans le bras ibrutinib contre 19 mois dans le bras témoin. Les patients présentant une IGHV non mutée (à haut risque) ont eu des résultats encore plus mauvais dans le bras de contrôle.3
L’essai ALLIANCE a recruté des patients âgés non traités atteints de LLC et a comparé l’ibrutinib plus ou moins rituximab vs bendamustine/rituximab4. Les deux bras contenant de l’ibrutinib avaient une survie sans progression significativement meilleure que la bendamustine/rituximab.
Je n’utilise jamais la bendamustine/rituximab ; j’utilise le FCR pour la possibilité d’une survie sans progression prononcée à long terme et une fraction de guérison. Cependant, cela est beaucoup moins pertinent chez un patient de 74 ans ; chez un tel patient âgé, quel que soit le statut mutationnel, je préférerais donner un régime qui n’est pas associé à une myélosuppression et à un risque accru d’infection. Les patients plus âgés se déconditionnent très rapidement s’ils contractent une infection. Mon propre choix est un régime sans chimiothérapie. L’ibrutinib a le meilleur résultat et est mon premier choix.
Dr Stilgenbauer : Dans l’essai ELEVATE TN (acalabrutinib avec ou sans obinutuzumab versus chlorambucil avec obinutuzumab) présenté à l’ASH 2019, il y avait un bénéfice marqué dans le bras acalabrutinib. Le suivi est court, à un peu plus de 2 ans.5
Malgré la possibilité de crossover, il y a une tendance à un avantage de survie globale avec une nouvelle thérapie. Il est préférable de disposer d’une option sans chimiothérapie en première ligne.
L’essai multicentrique de phase III CLL 14 a recruté 432 patients non traités atteints de LLC avec une « maladie active » et a comparé chlorambucil/obinutuzumab contre venetoclax/obinutuzumab.6 Les événements indésirables n’étaient pas très différents entre les bras. Le vénétoclax/obinutuzumab a donné une survie sans progression significativement meilleure que le chlorambucil/obinutuzumab. Les patients présentant un IGHV non muté ont été les plus avantagés, mais les patients présentant un IGHV muté ont également obtenu de meilleurs résultats dans le bras venetoclax/obinutuzumab. J’opterais pour la nouvelle combinaison de traitement.
Comment traiteriez-vous un patient âgé de 62 ans et présentant une del(17p) ?
Dr O’Brien : Jusqu’à récemment, la réponse était l’ibrutinib. Ces patients s’en sortent mal avec la chimiothérapie. Cependant, seulement environ 5 % des patients atteints de LLC non traités antérieurement ont un del(17p).
Dr Stilgenbauer : Dans cette population, la chimiothérapie n’est pas une option. Je dirais qu’en plus des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), nous avons maintenant également d’autres options disponibles, y compris le venetoclax/obinutuzumab, sur la base de l’essai CLL14.
Adhésion du patient
Le patient a été traité par ibrutinib en amont. Utilisez-vous des soins de support pendant le traitement avec des agents oraux ? Avez-vous des conseils sur l’observance ?
Dr O’Brien : Je n’utilise pas de soins de soutien avec des antibiotiques prophylactiques. Je n’ai pas de grandes idées sur la façon d’arranger l’adhérence. Ma seule stratégie est de demander combien de doses le patient a manqué, plutôt que de lui demander s’il a manqué des doses. Cette formulation pourrait rendre plus acceptable le fait qu’ils admettent avoir manqué des doses.
Dr Stilgenbauer : Des durées de traitement plus courtes ont un avantage théorique pour l’observance. Je n’utiliserais pas de mesures prophylactiques dans le cadre de la première ligne. Cependant, avec les nouveaux agents, nous devons être conscients des interactions médicamenteuses. Nous devons faire attention à la possibilité d’infections invasives avec les inhibiteurs de BTK et suivre les informations de la prescription en ce qui concerne le syndrome de lyse tumorale et l’hydratation avec le venetoclax.
Le patient initial (en forme et jeune sans délétion 17p/mutation TP53 et avec IGHV muté) est en rémission depuis 56 mois après FCR. Il n’y a pas de symptômes, mais le nombre de globules blancs commence à augmenter et le patient présente une thrombocytopénie.
Dr O’Brien : Si la seule indication était la thrombocytopénie, pensez à une thrombocytopénie immunitaire comme cause sous-jacente. Si vous suspectez cela et le traitez, vous n’aurez peut-être pas besoin de traiter la maladie sous-jacente. Si le patient n’a pas beaucoup de maladie, j’observerais alors et j’attendrais, en surveillant l’apparition de plus de maladie.
Dr. Stilgenbauer : Tout développement ou aggravation de la cytopénie due à la LLC peut justifier un traitement. Suivez le patient et vérifiez les numérations globulaires.
Quelques mois plus tard, la numération plaquettaire a chuté. Disons que ce patient n’avait pas de thrombocytopénie immunitaire.
Dr O’Brien : RESONATE était un essai randomisé sur la LLC récidivante ou réfractaire qui comparait l’ibrutinib à l’obinutuzumab ; l’ibrutinib était administré jusqu’à ce que la maladie progresse.7 (Le protocole a été modifié ultérieurement pour permettre le crossover.) Une différence spectaculaire a été observée en faveur de l’ibrutinib dans la population totale et chez les patients à haut risque. Selon les lignes de traitement antérieur, les meilleurs résultats ont été obtenus avec un seul traitement antérieur. A l’ère actuelle des nouveaux agents, personne ne donnerait quatre lignes de traitement antérieures avant de donner une thérapie ciblée.
Dr. Stilgenbauer : L’essai de phase III MURANO a comparé venetoclax/rituximab vs bendamustine/rituximab, avec venetoclax limité dans le temps pendant 2 ans. La bendamustine antérieure était autorisée si la durée de la réponse était supérieure à 24 mois.8 La grande majorité des patients avaient reçu un traitement antérieur à base de fludarabine. Après un suivi médian de 4 ans, une différence spectaculaire dans la survie sans progression favorisait le venetoclax/rituximab. Les patients ont cessé de prendre le médicament pendant une durée médiane de 22 mois. La différence de survie globale est encore plus remarquable : la survie globale à 4 ans était de 85 % avec le venetoclax/rituximab contre 67 % avec la bendamustine/rituximab.
La chimiothérapie n’a pas de rôle à jouer dans le cadre d’une rechute. Nous observons des taux plus élevés de neutropénie avec le venetoclax/rituximab, mais la pneumonie et les infections ne sont pas plus fréquentes.
Relapse après un traitement par ibrutinib
Le patient a reçu de l’ibrutinib et a ensuite rechuté.
Dr O’Brien : Je soupçonne qu’il pourrait s’agir d’une transformation de Richter en raison du taux nettement élevé de lactate déshydrogénase. Une biopsie est utilisée pour déterminer cela, mais les cellules sont souvent mélangées avec les cellules de la LLC, et vous pourriez manquer la transformation. C’est là que la tomographie par émission de positrons (TEP) est utile. Elle permet d’identifier un ganglion chaud pour la biopsie. En général, il montre la transformation, mais la biopsie est tout de même nécessaire, car une minorité importante de patients présentant un ganglion lymphatique chaud à la TEP peut avoir une infection comme cause. Nous avons tendance à voir la transformation tôt avec l’ibrutinib.
« Si un patient connaît une progression de la maladie tôt sous ibrutinib, cela devrait déclencher la suspicion d’une transformation de Richter. »
– Susan M. O’Brien, MDTweet this quote
En rétrospective, certains patients inscrits dans les premiers essais de l’ibrutinib sont passés à la transformation de Richter, et cela s’est produit tôt. Ces patients étaient susceptibles d’avoir une transformation occulte à l’avance et on a découvert qu’ils étaient transformés lorsqu’ils n’ont pas bien répondu à l’ibrutinib. Si un patient connaît une progression de la maladie tôt sous ibrutinib, cela devrait déclencher une suspicion de transformation de Richter.
Le Le Dr. Stilgenbauer : Les données sont rares sur les patients qui rechutent après l’ibrutinib ou l’idelalisib.
Dr. O’Brien : Il y a une quantité assez importante de données soutenant l’utilisation du venetoclax chez les patients réfractaires à l’ibrutinib ou à l’idelalisib. Il y a maintenant des données émergentes suggérant que si vous choisissez le venetoclax avant l’ibrutinib, les patients répondront à l’ibrutinib lors de la rechute.
Que se passe-t-il si le patient reçoit l’ibrutinib et le venetoclax ? Quel traitement utiliseriez-vous en troisième ligne ?
Dr O’Brien : Mon sentiment serait d’éviter la chimiothérapie. Peut-être les inhibiteurs de PI3K, mais les données suggèrent qu’ils ne sont pas très efficaces. La thérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique arrive, mais elle n’est pas encore approuvée.
Dr Stilgenbauer : La plupart des études incluent des patients dont la maladie n’a pas répondu à la chimiothérapie et qui sont passés aux nouveaux agents. Maintenant, les patients reçoivent de nouveaux agents en première ligne, donc nous voyons des patients dont la maladie n’a pas répondu au venetoclax et à l’ibrutinib mais qui n’ont pas eu de chimiothérapie préalable, et cela peut encore être une option. Cependant, l’espoir est de combiner de nouveaux agents dans ce cadre et de ne pas utiliser la chimiothérapie.
Dr O’Brien : Nous nous dirigeons clairement vers des combinaisons de nouveaux agents pour la LLC récidivante ou réfractaire.
Rôle de la chimiothérapie
Quel est le rôle actuel de la chimiothérapie dans la LLC ?
Dr O’Brien : Je discute encore de l’utilisation de la RCF, y compris des avantages et des inconvénients de l’utilisation de la chimiothérapie dans ce cadre. Les discussions étaient plus faciles lorsque nous avions juste l’ibrutinib continu vs la chimiothérapie limitée dans le temps. Maintenant, nous avons le venetoclax à durée limitée. La façon dont nous présentons l’information aux patients est importante. Je n’utiliserais pas la chimiothérapie dans le cadre d’une rechute.
Dr. Stilgenbauer : Après avoir utilisé de nouveaux agents, il peut y avoir un rôle pour la chimiothérapie dans la troisième ligne de traitement ou plus. L’endroit où la chimio-immunothérapie peut avoir un rôle dans le traitement de première ligne est le patient avec une LLC mutée par l’IGHV et sans mutation del(17p) TP53, où vous pouvez discuter de la chimiothérapie vs un nouvel agent comme options.
Dr. O’Brien : Nos remarques doivent être prises dans le contexte d’une situation idéale où les patients ont accès à tous les traitements. Cela dépend du pays. Aux États-Unis, vous avez beaucoup de choix, mais ce n’est pas universel.
DIVULGATION : Dr. O’Brien a reçu des honoraires de AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics et Vaniam Group ; a servi de consultant ou de conseiller à AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics et Vaniam Group ; a bénéficié d’un financement institutionnel de la recherche de la part d’Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals et TG Therapeutics ; et a été remboursé pour ses frais de déplacement, d’hébergement ou autres par Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology et Regeneron. Dr. Stilgenbauer a reçu des honoraires de AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen et Roche ; il a été consultant ou conseiller pour AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen et Roche ; il a fait partie d’un bureau de conférenciers pour AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen et Roche ; a reçu des fonds de recherche de la part d’AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen et Roche ; et a été remboursé de ses frais de déplacement, d’hébergement ou autres par AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen et Roche.
1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al : Le traitement par fludarabine, cyclophosphamide et rituximab permet d’obtenir une survie sans maladie à long terme dans la leucémie lymphocytaire chronique mutée par l’IGHV. Blood 127:303-309, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al : Ibrutinib-rituximab ou chimio-immunothérapie pour la leucémie lymphocytaire chronique. N Engl J Med 381:432-443, 2019.
3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al : Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab dans le traitement de première ligne de la leucémie lymphocytaire chronique (iLLUMINATE) : Un essai multicentrique, randomisé, ouvert, de phase III. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.
4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al : Régimes d’ibutinib contre chimio-immunothérapie chez les patients plus âgés atteints de LLC non traitée. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.
5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al : ELEVATE TN : Étude de phase III de l’acalabrutinib associé à l’obinutuzumab ou seul vs obinutuzumab plus chlorambucil chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique naïve de traitement. Réunion annuelle 2019 de l’ASH & Exposition. Résumé 31. Présenté le 7 décembre 2019.
6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al : Venetoclax et obinutuzumab chez les patients atteints de LLC et de conditions coexistantes. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.
7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al : Ibrutinib vs ofatumumab dans la leucémie lymphoïde chronique précédemment traitée. N Engl J Med 371:213-223, 2014.
8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al : Venetoclax-rituximab dans la leucémie lymphoïde chronique récidivante ou réfractaire. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.