INTRODUCTION
La triméthylaminurie ou syndrome de l’odeur de poisson est une métabolopathie rare caractérisée par un défaut du système enzymatique hépatique de la flavinmonooxygénase 3 (FMO3). Chez les individus sains, l’enzyme hépatique réoxyde la triméthylamine (TMA) en un composé inodore, la triméthylamine N-oxyde (TMANO).
L’excrétion massive de TMA dans l’urine, la sueur, l’air expiré et d’autres sécrétions corporelles n’est pas toxique, mais confère une odeur corporelle intense de poisson. Les conséquences cliniques de cette affection sont de nature psychosociale, résultant du rejet social des patients et du manque d’explication de leurs symptômes. Beaucoup développent des troubles de la personnalité, une obsession de l’hygiène corporelle, des troubles anxieux et des syndromes dépressifs sévères1 . Les premiers symptômes apparaissent dans l’enfance, mais probablement l’ignorance médicale, ainsi que la méconnaissance du patient, qui est souvent réticent à consulter, est la principale cause du retard de diagnostic.
La confirmation du diagnostic est simple, et s’effectue par la quantification urinaire de la TMA et du TMANO2. Il n’existe actuellement aucun traitement étiologique, mais l’élimination contrôlée du régime alimentaire des aliments riches en choline et en TMANO, qui sont les principaux précurseurs alimentaires de la TMA, réduit fortement les symptômes et les patients améliorent considérablement leur qualité de vie.
CAS CLINIQUE
Une femme de 30 ans qui souffrait depuis l’enfance d’une odeur corporelle, qu’elle décrivait comme similaire à l’odeur du poisson. Ce symptôme était exacerbé par l’ingestion de poissons marins, d’œufs et de légumineuses. Il avait consulté plusieurs fois sans obtenir de réponse à son problème. Lorsqu’elle est arrivée dans notre centre, elle avait fait des recherches sur Internet et connaissait l’existence de ce trouble. Le patient n’avait pas d’antécédents personnels intéressants. L’examen physique était normal et les troubles hépatiques et rénaux ont été écartés.
Avec la suspicion clinique d’un cas de triméthylaminurie primaire, nous avons contacté le laboratoire de pédiatrie et de neurologie de l’Université Radboud de Nijmegen (Pays-Bas), centre de référence en Europe pour la triméthylaminurie, où une étude biochimique des urines a été réalisée. Deux échantillons d’urine ont été soumis, avant et 12h après l’ingestion de 300mg de poisson marin frais (test de surcharge) et la concentration de TMA et TMANO a été quantifiée par spectroscopie de résonance magnétique. La concentration de TMA dans l’échantillon d’urine basale était de 30 |imol/mmol de créatinine (normale :
μmol/mmol de créatinine) ainsi que des concentrations indétectables de TMANO, ce qui constitue un diagnostic de triméthylaminurie. Après la surcharge en poisson, une augmentation de la TMA à 260μmol/mmol de créatinine et de la TMANO à 210μmol/mmol de créatinine a été observée (tableau 1).
Résultats de l’étude biochimique
| TMA (mmol/mol de créatinine) | TMAO (mmol/mol de créatinine) | TMAO / TMA + TMAO % (oxydation %) | TMAO / TMA + TMAO % (oxydation %) | |
| Avant l’ingestion de poisson | 30 | 11 | 11 | 26 |
| Après avoir ingéré du poisson | 260 | 210 | 44 |
TMA : triméthylamine ; TMANO : N-oxyde de triméthylamine. Valeurs de référence avant ingestion de poisson : TMA
Après confirmation biochimique, une étude génétique a été demandée et a montré une mutation non décrite précédemment. La région codante du gène FMO3 a été analysée par électrophorèse en gradient dénaturant et les anomalies constatées ont été caractérisées par séquençage de l’ADN fluorescent. Le patient s’est avéré être homozygote pour la variante T307P (c.919A>C) dans l’exon 7 du gène FMO3.
Selon les préférences du patient, un régime normocalorique contrôlé par la choline avec un apport adéquat de glucides, de graisses et de protéines de haute valeur biologique (0,8g/kg) a été conçu. Un complexe vitaminique riche en acide folique et en riboflavine a été ajouté. Elle a été réévaluée à 3 mois, avec une nette amélioration des symptômes.
DISCUSSION
La triméthylaminurie est un excellent exemple de la façon dont la génétique peut interagir négativement avec le régime alimentaire. Cette affection rare causée par un défaut du métabolisme de la TMA a été décrite pour la première fois par Humbert et al3 en 1970. La TMA est une amine tertiaire très volatile, qui confère une odeur désagréable de poisson à l’urine, à la sueur et à d’autres sécrétions corporelles. La TMA est issue du métabolisme intestinal des aliments riches en choline, lécithine, carnitine et TMANO. Dans des conditions normales, 95 % de la TMA subit une N-oxydation dans le foie sous l’action de l’enzyme FMO3, qui la transforme en TMANO, un composé inodore qui est excrété dans l’urine4 (fig. 1). Bien que des variations ethniques dans la capacité oxydative de l’enzyme soient reconnues5, les patients atteints de triméthylaminurie ne dégradent pas la TMA en TMANO et il y a une excrétion massive de triméthylamine non oxydée. L’enzyme FMO3 est également impliquée dans le métabolisme de l’azote et dans la détoxification d’autres amines endogènes, de la tyramine, de la nicotine et de médicaments tels que les antidépresseurs tricycliques et la ranitidine4.
Origine et métabolisme de la triméthylamine humaine.
L’incidence estimée de cette affection est de 1 cas pour 40 000 personnes, 1% de la population générale pouvant être porteur de cette anomalie4-6. Seuls 3 cas ont été publiés en Espagne7-9 (recherche documentaire effectuée sans limiter la date de début à janvier 2009, en utilisant les termes en anglais et en espagnol : » trimethylaminuria « , » trimethylamine « , » fish odour syndrome « , » flavinmonooxygenase 3 « ). Au vu de ces données, il s’agit clairement d’un trouble sous-diagnostiqué.
La triméthylaminurie primaire est un trouble autosomique récessif dû à une mutation du gène FMO3 situé sur le bras long du chromosome 110,11. Le gène est hautement polymorphe ; au moins 40 mutations ont été décrites, seules ou en combinaison, qui sont associées à une activité plus ou moins élevée de l’enzyme, ce qui permet aux personnes atteintes de la maladie de développer des formes plus ou moins sévères. Les cas les plus graves de triméthylaminurie présentent les mutations P153L et E305X12.
Les formes secondaires de triméthylaminurie sont dues à des lésions rénales ou hépatiques13,14. Par ailleurs, des formes transitoires liées à des facteurs modifiant la capacité oxydative de l’enzyme ont été décrites : infections virales, immaturité du système oxydatif (prématurés), inhibiteurs enzymatiques, excès de précurseurs alimentaires de la TMA4 (régime enrichi en choline, problèmes rénaux ou hépatiques, altération de la microflore intestinale, augmentation de l’absorption intestinale) et facteurs hormonaux1,15 (épisodes de triméthylaminurie pendant les menstruations). Ces formes intermédiaires ou transitoires apparaissent généralement chez les individus hétérozygotes6.
Les conséquences cliniques sont définies dans le nom familier de la maladie : « fishy smell syndrome ». Les premiers symptômes de la triméthylaminurie primaire apparaissent dans la petite enfance lors de l’introduction d’aliments riches en choline et en TMANO. Les parents déclarent souvent que leur enfant « ne sent pas le bébé ». L’odeur est exacerbée dans les situations de transpiration excessive comme la fièvre et les exercices intenses, pendant les menstruations et l’utilisation de contraceptifs oraux15. Tous les auteurs s’accordent à dire que les odeurs corporelles ont un impact dévastateur sur la vie personnelle, sociale et professionnelle des patients – beaucoup développent des habitudes d’hygiène compulsives pour dissimuler leur odeur – ainsi que des troubles psychosociaux, de l’anxiété, des syndromes dépressifs et même des tentatives de suicide1,16. On ne sait pas si ces symptômes peuvent être attribués au métabolisme pathologique de la tyramine et d’autres neurotransmetteurs qui sont des substrats de l’enzyme FMO34. En outre, l’altération du métabolisme de l’azote est associée à l’hypertension et à un risque cardiovasculaire accru2.
Dans la plupart des cas, le diagnostic est retardé de 10 ans en moyenne8 en raison de l’ignorance médicale du trouble et du fait que les patients reportent la consultation par crainte d’être blâmés pour leur mauvaise hygiène. Bien qu’il s’agisse d’une anomalie autosomique récessive, non liée au sexe, elle est diagnostiquée plus souvent chez les femmes, ce qui pourrait être dû à l’influence de facteurs hormonaux ou au fait que les femmes supportent moins bien les symptômes. Les diagnostics différentiels comprennent la vaginose bactérienne, les infections des voies urinaires, la diméthylglycinurie et les maladies hépatiques ou rénales17.
La confirmation du diagnostic est obtenue par la détermination biochimique du rapport TMANO/(TMA + TMANO) dans l’urine2. Ce rapport est drastiquement réduit chez les patients homozygotes, mais nécessite un test de surcharge (600mg de TMA) pour distinguer les individus sains des patients hétérozygotes6.
L’étude du génotype moléculaire permet de détecter la mutation associée à cette maladie. Dans le cas présenté, la mutation T307P (c.919A>C) produit la substitution de l’acide aminé arginine par la glycine dans la structure primaire de la protéine FMO3. Il s’agit d’une mutation non décrite auparavant.
A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement étiologique, mais l’élimination contrôlée des aliments riches en choline et du TMANO du régime alimentaire minimise la mauvaise odeur et les patients s’améliorent.
La choline se trouve principalement dans les œufs, les abats, les viandes maigres, le saumon et la morue, les petits pois, les haricots, les épinards, le chou, certaines légumineuses comme les fèves, les noix et les produits de restauration rapide comme les lasagnes, les hamburgers et les pizzas. TMANO provient de poissons et de crustacés marins.
Les besoins en choline des individus en bonne santé sont de 550mg/jour (hommes) et 425mg/jour (femmes)18. La choline plasmatique et la phosphatidylcholine font partie de la membrane cellulaire, sont nécessaires à son intégrité structurelle et sont impliquées dans la signalisation transmembranaire, la neurotransmission cholinergique et le transport et le métabolisme des lipides19. Les régimes carencés en choline doivent être adaptés individuellement, car un régime très restrictif peut entraîner une stéatose hépatique, un retard de croissance, des troubles osseux et un dysfonctionnement rénal20. La restriction de la choline n’est pas recommandée pour les femmes enceintes et les enfants en croissance. Les niveaux minimaux de choline devraient être de 100 mg/jour18 (régime très restrictif) ; ces régimes doivent être suivis par un nutritionniste, car ils nécessitent l’inclusion de protéines de haute valeur biologique (blanc d’œuf ou soja), de quantités modérées de graisses (30%) comme source d’énergie et de quantités adéquates de fruits et légumes. En outre, les patients doivent être supplémentés avec des complexes vitaminiques contenant 100 % de l’AJR (apport journalier recommandé) pour les vitamines et les minéraux, en particulier l’acide folique et la riboflavine, car une carence en choline entraîne l’utilisation de folate dans la méthylation de l’homocystéine en méthionine et, par conséquent, l’épuisement des réserves d’acide folique21 .
Des cures courtes de néomycine, de métronidazole (500mg/12h pendant 10 jours) et de lactulose ont été proposées comme traitement adjuvant pour réduire la production de TMA par la flore intestinale2,22. Les résines échangeuses d’ions, le charbon actif (1,5 g/jour pendant 10 jours) et le cuivre-chlorophylline23 (180 mg/jour pendant 21 jours) ont également été efficaces. Il est conseillé d’utiliser ces mesures périodiquement et en cas de stress accru, d’infections ou pendant les menstruations. En outre, les médicaments susceptibles d’interférer avec le métabolisme hépatique doivent être évités et l’utilisation de savons dont le pH est compris entre 5,5 et 6,5 est recommandée pour éliminer la TMA de la peau24. Il existe également des groupes de soutien tels que la Trimethylaminuria Foundation ([email protected]) qui fournissent des informations aux patients.
Les stratégies proposées pour l’avenir comprennent la modification des gènes BMF3 mutés et la colonisation de l’intestin avec des micro-organismes génétiquement mutés avec BMF3 humain,4 bien que le coût-bénéfice de ces thérapies doive être évalué.
Avec la présentation de ce cas, nous avons voulu contribuer à la connaissance de ce malheureux trouble métabolique. Le maintien d’un haut degré de suspicion diagnostique permettra une confirmation et une mise en place précoce du régime, condition vitale pour ces patients.
Avec la présentation de ce cas, nous avons voulu contribuer à la compréhension de ce malheureux trouble métabolique.