Abstract
Aunque la hipercalcemia es una complicación metabólica conocida de la sarcoidosis, rara vez es una manifestación de presentación. La hipercalcemia y la hipercalciuria de larga duración pueden causar nefrocalcinosis e insuficiencia renal crónica. La insuficiencia renal aguda, aunque está descrita, también es una presentación poco frecuente de los pacientes con sarcoidosis. Describimos dos pacientes con sarcoidosis, que presentaron hipercalcemia grave y empeoramiento de la función renal. Los niveles de hormona paratiroidea se suprimieron adecuadamente. Esto llevó a una extensa búsqueda de la causa de la hipercalcemia. Finalmente, tras una biopsia de ganglios linfáticos en ambos casos, se estableció el diagnóstico de sarcoidosis, la hipercalcemia se resolvió y la función renal mejoró en ambos casos tras la administración de prednisona.
1. Introducción
Aunque la hipercalcemia es una complicación metabólica conocida de la sarcoidosis, rara vez es una manifestación de presentación. La hipercalciuria es el defecto más común del metabolismo del calcio con una prevalencia del 50-62% . Aunque se ha informado de la presencia de hipercalcemia en el 11% y de cálculos renales en el 10% de los pacientes con sarcoidosis, la hipercalcemia clínicamente significativa es menos frecuente y suele ser asintomática, presentándose en menos del 5% de los pacientes. La hipercalcemia y la hipercalciuria persistentes y no tratadas pueden provocar nefrocalcinosis, cálculos renales e insuficiencia renal. Informamos de dos casos de sarcoidosis, en los que la presentación inicial fue niveles de calcio sérico marcadamente elevados e insuficiencia renal aguda, lo que supuso un reto diagnóstico.
2. Caso 1
Un varón caucásico de 56 años ingresó tres veces en el hospital por dolor abdominal recurrente. Lo describió como un dolor cólico intermitente, localizado en el epigastrio, con cierta irradiación al cuadrante inferior izquierdo. También experimentaba náuseas intermitentes, vómitos y diarrea acuosa. El dolor se agravaba al acostarse en posición supina y mejoraba al sentarse en posición vertical. Negó tener fiebre, escalofríos o cualquier otro síntoma asociado. También notó sed excesiva y aumento de la micción, pero negó disuria o hematuria. Se encontró que tenía hipercalcemia persistente e insuficiencia renal (ver Tabla 1). Una revisión de su historial médico reveló que había sido ingresado en el hospital dos veces durante los dos meses anteriores con una sintomatología similar. En cada ocasión se observó que tenía hipercalcemia (calcio sérico 13,3 y 13,5 mg/dL, respectivamente) e insuficiencia renal aguda (BUN 44 mg/dL y creatinina 2,1 mg/dL). La electroforesis de proteínas en suero y orina fue negativa. El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D era de 69 ng/mL (rango de referencia 22-67 ng/mL), y un nivel de PTH obtenido simultáneamente era de 6,9 pg/mL (rango de referencia 14-72 pg/mL). Su historial médico sólo era significativo para la nefrolitiasis. No tomaba ninguna medicación regularmente. La exploración física reveló una presión arterial de 129/80 mmHg y una frecuencia cardíaca de 80/min. Estaba febril y no parecía tener problemas agudos. La exploración cardiopulmonar no presentaba ninguna anomalía. El examen abdominal reveló una leve sensibilidad en la zona del epigastrio y en el cuadrante inferior izquierdo, sin signos de guardia o rigidez. Los ruidos intestinales eran activos. La radiografía de serie abdominal aguda no mostró ningún proceso agudo. La investigación de laboratorio mostró un hemograma y un análisis de orina normales. El calcio sérico máximo era de 13,5 mg/dL (rango de referencia 8-10 mg/dL), y el calcio ionizado estaba elevado a 1,68 mmol/L (rango de referencia 1,10-1,30 mmol/L). El nivel de creatinina sérica era de 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). Los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D estaban elevados y los niveles de hormona paratiroidea (PTH) estaban adecuadamente suprimidos (ver Tabla 1). El nivel de la enzima convertidora de angiotensina en suero estaba elevado a 98 unidades/L (rango de referencia 8-52 unidades/L). Se le trató con hidratación intravenosa de fluidos y diuréticos de asa mientras se buscaba la etiología de la hipercalcemia, incluyendo una investigación exhaustiva de malignidad oculta y enfermedades granulomatosas. La radiografía de tórax fue normal. Se realizó un TAC de tórax, abdomen y pelvis. La gammagrafía ósea no presentaba ningún signo. El TAC de tórax reveló una sutil adenopatía mediastínica (Figura 1), y la posterior biopsia (Figuras 2(a) y 2(b)) confirmó el diagnóstico de sarcoidosis. Se inició tratamiento con corticosteroides y la hipercalcemia acabó por resolverse, y la función renal también mejoró (BUN 32, creatinina 1,8 mg/dL).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Medido en dos ocasiones diferentes. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
TAC de tórax mostrando linfadenopatía mediastínica.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biopsia de ganglio linfático (baja potencia). (b) Biopsia de ganglios linfáticos (alta potencia).
3. Caso 2
A una mujer caucásica de 59 años se le detectó incidentalmente hipercalcemia y presión arterial elevada durante una revisión rutinaria de laboratorio ambulatoria. Declaró que se había sentido bien. Negó cualquier antecedente de fatiga, náuseas, anorexia, estreñimiento, dolor muscular o cambios en el sensorio. No se quejó de poliuria o polidipsia. Sin embargo, declaró que bebía de 32 a 44 onzas de agua durante el día por costumbre. Había perdido 25 libras de peso en los últimos seis meses de forma involuntaria. Tenía una historia remota de nefrolitiasis en 1960 y dolor bilateral ocasional en la cadera. También dio un historial de extirpación de una lesión en la piel de la nariz, que fue reportada como «benigna». Negó tomar suplementos vitamínicos o de otras hierbas. No había antecedentes familiares de trastornos endocrinos. No tenía antecedentes de tabaquismo, consumo de alcohol o uso de drogas ilícitas. No tomaba ninguna medicación. El examen físico reveló una presión arterial elevada de 210/98 mmHg que bajó sustancialmente a 146/86 con el tratamiento. La temperatura oral era de 37,4°C; el pulso tenía un ritmo regular con una frecuencia de 80 lpm. Estaba alerta, orientada y no parecía estar en peligro. Sus pulmones estaban limpios a la auscultación con un esfuerzo respiratorio normal. Se oía un soplo sistólico de eyección de grado 2/6 sobre el borde esternal izquierdo. El abdomen estaba blando y no era sensible a la palpación. La fuerza muscular era normal y simétrica en todas las extremidades. Se encontró que tenía anemia normocítica normocrómica con hemoglobina de 9,9 g/dL. Se observó un nivel de calcio sérico persistentemente elevado durante un período de 6 meses con un nivel máximo de 14,0 mg/dL (rango de 11,4 a 14,0 mg/dL). La función renal estaba deteriorada con un pico de creatinina sérica de 2,4 mg/dL (rango de 1,7 a 2,4 mg/dL). El BUN oscilaba entre 26 y 32 mg/dL. El calcio en orina de 24 horas estaba elevado en 448 mg y 587 mg medidos en dos ocasiones diferentes (rango de referencia 100-300 mg/ 24 hr). Los niveles de fosfato sérico y de 25 hidroxivitamina D estaban dentro de los límites normales (ver Tabla 1). El nivel de PTH estaba adecuadamente suprimido y el péptido relacionado con la PTH (PTHrP) estaba elevado. Se sospechó un diagnóstico de malignidad oculta. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) estaba elevada (véase la tabla 1). Las radiografías de tórax y columna vertebral fueron negativas, así como la mamografía, la biopsia de médula ósea y la gammagrafía ósea. La evaluación exhaustiva no reveló malignidad. Se realizó una tomografía computarizada del tórax como parte del estudio de malignidad, y mostró adenopatías mediastínicas limítrofes en la zona paraaórtica y pretraqueal y en la región subcarinal (Figura 3). La biopsia de los ganglios linfáticos confirmó el diagnóstico de sarcoidosis (Figuras 4(a) y 4(b)). Con el tratamiento con esteroides, la hipercalcemia se resolvió (Ca = 9,2 mg/dL) y la función renal también mejoró (BUN 21,3 mg/dL, creatinina 0,8 mg/dL).
TC Tórax mostrando linfadenopatía mediastínica.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biopsia de ganglio linfático mostrando cambio granulomatoso no caseificante (baja potencia). (b) Biopsia de ganglio linfático que muestra un cambio granulomatoso no caseificante (alto poder).
4. Discusión
La hipercalcemia es una entidad clínica común que se encuentra en estos días debido al cribado químico multicanal de rutina. La causa más común de hipercalcemia en la clínica ambulatoria es el hiperparatiroidismo primario, mientras que la malignidad es la causa más común de hipercalcemia en los pacientes hospitalizados. Otras causas de hipercalcemia, como la sarcoidosis, son relativamente infrecuentes. Nuestros dos pacientes presentaban niveles de calcio sérico notablemente elevados (13,5 y 13,3 mg/dL), y no había otros indicios clínicos que sugirieran el diagnóstico de sarcoidosis. Ambos pacientes tenían niveles de PTH adecuadamente suprimidos, lo que sugiere que la causa de la hipercalcemia no era dependiente de la hormona paratiroidea. El paciente 2 también tenía una PTHrP elevada que sugería una mayor probabilidad de malignidad. Ambos pacientes fueron sometidos a una extensa, pero inútil búsqueda de malignidad.
La sarcoidosis es una enfermedad idiopática, multisistémica y granulomatosa. Afecta a personas de todos los grupos raciales y étnicos de todas las edades. Su incidencia máxima se sitúa entre los 20 y los 39 años. La incidencia entre los afroamericanos es aproximadamente tres veces mayor que entre los estadounidenses de raza blanca y tiende a producirse más tarde en la vida.
La anomalía fundamental en la sarcoidosis consiste en la formación de granulomas inmunes en varios órganos. El pulmón y los ganglios linfáticos intratorácicos son los principales sistemas orgánicos implicados, pero todos los órganos pueden verse afectados . Los lugares de afectación extratorácica más frecuentes son los ganglios linfáticos periféricos, los ojos, la piel y el hígado, cada uno de los cuales se encuentra en aproximadamente el 10-25% de los casos . La sarcoidosis suele presentarse con las anomalías detectadas en una radiografía de tórax (8-60%), pero la presentación puede variar dependiendo de varios factores como la edad, el sexo, la raza, la duración de la enfermedad y los lugares de afectación. La población europea es más probable que se presente de forma asintomática o con eritema nodoso, mientras que las presentaciones sintomáticas y multiviscerales son comunes en los afroamericanos. Los síntomas iniciales de presentación incluyen síntomas respiratorios en el 30% de los casos, síntomas constitucionales como fatiga (27%), pérdida de peso (28%), fiebre (10-27%) y eritema nodoso (3-44%) . El síndrome de Lofgren es una forma aguda de la enfermedad, que consiste en artritis, eritema nodoso y adenopatía hiliar bilateral (9-34%) y se presenta de forma diferente en hombres y mujeres.
Como se mencionó anteriormente, aunque la hipercalcemia se produce en alrededor del 11% de los casos de sarcoidosis , la hipercalcemia clínicamente significativa es menos común , y creemos que incluso más rara como la característica de presentación. Sin embargo, no hemos podido determinar con qué frecuencia es el síntoma de presentación. Del mismo modo, aunque se ha descrito la insuficiencia renal aguda como síntoma de presentación de la sarcoidosis, sigue siendo poco frecuente.
El mecanismo de la hipercalcemia en la sarcoidosis no se conoce completamente. Normalmente, los niveles de vitamina D y su metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D desempeñan un papel importante en el mantenimiento de los niveles séricos de CA++.
La vitamina D se deriva de la producción endógena de vitamina D en la piel o de la ingestión de vitamina D. La vitamina D se hidroxila a 25 hidroxivitamina D en el hígado, que posteriormente se convierte en 1,25-dihidroxi D en los túbulos renales proximales por la enzima 1, α hidroxilasa. Esta enzima está estrechamente regulada por la hormona paratiroidea (PTH), el calcio sérico y los niveles de fósforo.
En 1939, Harrell y Fisher informaron de la aparición de hipercalcemia en 6 de 11 pacientes con sarcoidosis . En estudios posteriores, en 1979, Papapoulos et al. y Bell et al. fueron de los primeros en reconocer que los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D están elevados en pacientes con sarcoidosis. Los niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D son la causa probable de la hipercalcemia, pero la sobreproducción de citoquinas de reabsorción ósea y la PTHrP también pueden desempeñar un papel . El nivel de PTHrP en uno de nuestros pacientes era elevado, pero en el caso 1 era normal. Zeimer et al. describieron dos casos de sarcoidosis con hipercalcemia y PTHrP elevada. También demostraron que en un estudio de archivo de 20 biopsias de ganglios linfáticos con el diagnóstico patológico de sarcoidosis, donde el análisis inmunohistoquímico detectó PTHrP en macrófagos con granulomas en 17 de las 20 biopsias (85%) . La 1,α hidroxilasa renal es activada por la PTH y suprimida por la 1,25-dihidroxivitamina D . La enzima de los macrófagos no se ve afectada por ninguno de estos factores. En cambio, uno de sus principales activadores tróficos es la citocina interferón gamma . La falta de retroalimentación en respuesta al aumento de los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D conduce a un aumento de la absorción de calcio en el intestino delgado y a un exceso de resorción ósea en los pacientes con sarcoidosis, lo que conduce a la hipercalcemia.
El diagnóstico de la sarcoidosis puede ser esquivo, especialmente en poblaciones atípicas, dada la variación de la presentación de los órganos implicados. La hipercalcemia puede ser una pista para el diagnóstico, especialmente en casos sin síntomas pulmonares o hallazgos en la radiografía de tórax. La sarcoidosis debe considerarse en pacientes con hipercalcemia, niveles bajos de PTH y niveles elevados de calcitriol. Como se ha mencionado anteriormente, la hipercalcemia y la hipercalciuria de larga duración pueden causar nefrocalcinosis e insuficiencia renal. Aunque la hipercalcemia grave es rara en la sarcoidosis , los pacientes pueden presentar hipercalcemia grave, asociada a insuficiencia renal, como fue el caso de nuestros pacientes.
El tratamiento de la hipercalcemia debida a la sarcoidosis está fuera del alcance de este trabajo. Sin embargo, ha sido revisado por Conron et al. y Sharma y se discute aquí sólo brevemente. Las opciones terapéuticas incluyen la rehidratación, un diurético de asa para promover la secreción de calcio y los corticosteroides. Los corticosteroides han sido la terapia de primera línea en el tratamiento de la hipercalcemia asociada a la sarcoidosis debido a su eficacia para corregir rápidamente la hipercalcemia.
La prednisona en 20 a 40 mg/día es el fármaco de elección para reducir la producción endógena de 1,25 dihidroxivitamina D. La administración de esteroides provoca una disminución relativamente rápida de la 1,25 dihidroxivitamina D circulante y de los niveles de calcio sérico en 3 a 5 días . A los pacientes con hipercalcemia leve asintomática se les debe aconsejar que eviten la exposición al sol y la dieta rica en vitamina D y que mantengan una hidratación de más de 2 litros al día. El papel de evitar los productos lácteos y la dieta baja en calcio es controvertido, ya que hay pocas pruebas de que afecte al equilibrio del calcio.
El ketoconazol es una alternativa para los pacientes en los que está contraindicado el uso de esteroides. Inhibe los sistemas enzimáticos vinculados al citocromo P450 que participan en la síntesis de esteroides, incluida la 25(OH) D3-1a-hidroxilasa . La hidroxicloroquina también provoca efectos similares y puede utilizarse en pacientes que no toleran el ketoconazol o que desarrollan pruebas de función hepática anormales. El metotrexato y la azatioprina también pueden ayudar a controlar la hipercalcemia al reducir la formación de granulomas .
5. Conclusión
Informamos de dos pacientes con sarcoidosis, en los que la hipercalcemia grave asociada a la insuficiencia renal aguda fue la característica de presentación inusual. Sólo después de una extensa investigación se confirmó el diagnóstico de sarcoidosis. La sarcoidosis sin síntomas pulmonares puede suponer un reto diagnóstico, pero debe sospecharse en pacientes con hipercalcemia no dependiente de la paratiroides. El reconocimiento oportuno y el tratamiento adecuado de la hipercalcemia secundaria a la sarcoidosis deberían prevenir el desarrollo de nefrocalcinosis e insuficiencia renal.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Jinie Shirey la preparación de este trabajo y a James Richard, DO su ayuda con el material de patología.