Abstract
A fenilalanin metabolizmus mennyiségi modelljének levezetése az emberben. A modell a tiszta rekombináns humán fenilalanin-hidroxiláz kinetikai tulajdonságain, valamint a fenilalanin-transzamináció és a fehérje lebomlás in vivo sebességének becslésén alapul. A vér fenilalanin állandósult koncentrációjára, a fenilalanin vérből való kiürülésének sebességére az aminosav szájon át történő bevitelét követően számított értékek és a fenilalanin étrendi toleranciája mind jól egyeznek a normál, valamint a fenilketonuriás betegek és az obligát heterozigóták adataihoz. Ezek a számított értékek segíthetnek annak eldöntésében, hogy a fenilalanin-bevitel milyen mértékű korlátozása szükséges a kielégítő klinikai eredmény eléréséhez a klasszikus betegeknél és a betegség enyhébb formáiban szenvedőknél.
A fenilalanin teljes katabolizmusának kezdeti és sebességkorlátozó lépése a fenilalanin CO2-vé és vízzé történő hidroxilálása tirozinná, amely reakciót a fenilalanin-hidroxiláló rendszer katalizál. A rendszer összetett, fenilalanin-hidroxilázból (PAH), a pterin koenzim tetrahidrobiopterinből (BH4) és számos enzimből áll, amelyek a BH4 regenerálására szolgálnak, ill, dihidropteridin-reduktáz és a pterin-4α-karbinolamin-dehidratáz (1, 2).
Noha a fenilalanin benzolgyűrűje nem szakítható fel anélkül, hogy előbb a para-pozícióban hidroxilálódna, az aminosav alanin oldallánca a gyűrű-hidroxilációs lépés hiányában is metabolizálható. Ezt az alternatív útvonalat a fenilalanin fenilpiruváttá történő transzaminációja indítja el, majd az utóbbi vegyület átalakul olyan metabolitokká, mint a fenillaktát, fenilacetát és o-hidroxifenilacetát. A transzamináz út termékei a vizelettel ürülnek. A fenilalanin metabolizmus ezen alternatív útjainak lépéseit az 1. ábra vázolja fel.
Elöljáróban meg kell jegyezni, hogy egy ilyen elemzés elvégzésére irányuló korábbi kísérletet hátráltatott az emberi PAH és az emberi fenilalanin-transzamináz kinetikai tulajdonságaira vonatkozó adatok hiánya. Sőt, az utóbbi enzim esetében még az in vivo aktivitásért felelős enzim azonossága sem volt biztosan ismert. Mivel az in vitro bizonyítékok azt mutatták, hogy a fenilalanin kiváló szubsztrátja a mitokondriális aszpartát-aminotranszferáznak, feltételezték, hogy ez az érintett transzamináz. Továbbá, mivel a humán megfelelőjének tulajdonságai nem voltak ismertek, a megfelelő patkányenzim kinetikai tulajdonságait használták (12). A humán transzaminázzal kapcsolatos probléma kezelésének módját a jelen elemzésben az alábbiakban tárgyaljuk.
Már rendelkezésre állnak a rekombináns humán PAH kinetikai tulajdonságai (16, 17). A PAH kinetikáját némileg bonyolítja az a tény, hogy a fenilalanin nemcsak szubsztrátként szolgál az enzim számára, hanem aktivátorként is (lásd 1. hivatkozás és hivatkozások). Mivel a PAH kinetikai viselkedésének korábbi elemzése, amely egy olyan kéthelyes modellen alapult, amelyben a fenilalanin rendezett kötődése mind a katalitikus, mind a szabályozó helyhez rendezett, az enzim kinetikai viselkedésének számos sajátos aspektusát megfelelően meg tudta magyarázni (18), a jelen elemzésben egy hasonló kéthelyes, rendezett kötődésű modellt használtunk. A ténylegesen használt sebességegyenletet (19) a 2. egyenlet mutatja, ahol Km a fenilalanin azon koncentrációja, amely a félmaximális sebességet adja, és Ka a fenilalanin azon koncentrációja, amely a félmaximális aktivációt adja egy olyan kísérletben, amelyben a PAH-t különböző fenilalanin-koncentrációkkal előinkubálták. A jelen elemzéshez a következő kinetikai állandókat használtuk, amelyeket tiszta rekombináns humán PAH-val határoztunk meg 37°C-on, BH4 koenzimként: Km a fenilalanin esetében 0,51 mM, és Ka a fenilalanin mint aktivátor esetében 0,54 mM (D. Kowlessur és S.K., nem publikált adatok). A humán PAH Vmax (16) hozzávetőleges (valószínűleg alulbecsült) értékét a szérumfenilalaninszint csökkenésének kezdeti sebességéből (0,9 μmol/ml/h) számították ki kontrollszemélyeknél, miután olyan mennyiségű l-fenilalanint kaptak szájon át, amely elegendő volt ahhoz, hogy a szérumfenilalaninszintjük ≈17-szeresére emelkedjen (20). 
2 Mint fentebb jeleztük, a fenilalanin-transzaminációért felelős enzim azonosításának korábbi problémáját az emberben a jelen elemzés során megkerültük. Feltételeztük, hogy a klasszikus PKU-s betegeknél a fenilalanin nettó ártalmatlanításának fő útvonala a transzamináció. Például, mint már említettük, a fenilalanin vizelettel történő kiválasztása csak ≈11%-a a transzaminálódó mennyiségnek, és az első életév végére becsülhető, hogy a fehérjékbe való beépüléssel ártalmatlanított fenilalanin mennyisége csak ≈25%-a a transzaminációval ártalmatlanított mennyiségnek. Meg kell jegyezni, hogy a fenilalanin-transzamináz sebességének becslésére szolgáló jelenlegi módszerrel, amely a fenilalanin vérből való kiürülésének sebességén alapul, a fenilalanin eltávolítására szolgáló kisebb reakciók, mint például a vizelettel történő kiválasztás és a fehérjébe való beépülés, a transzamináz-aktivitás becslésébe beleszámítanak, ami ennek az aktivitásnak a kis mértékű túlbecslését eredményezi.
A jelen elemzésben való felhasználhatósághoz a transzamináz Km és Vmax értékeire van szükség. Kísérleteket tettünk a fenilalanin-transzamináció Km-értékének kinyerésére a klasszikus PKU-s betegeken végzett fenilalanin-terhelési tesztek eredményeiből (21). A humán transzamináló enzim Vmax értékének becslésére alkalmazott megközelítés az volt, hogy a klasszikus PKU-s betegek egy csoportja által a plazma fenilalaninszintjének függvényében kiválasztott összes transzaminációból származó metabolit (azaz fenil-piruvát, fenil-laktát és o-hidroxi-fenilacetát) összegére vonatkozó adatokat használták. A maximálisan ürített mennyiség, mmol/mol kreatininben kifejezve, 1370 volt, és úgy tűnt, hogy a plazma fenilalaninszintje 1200 és 2400 μmol/liter közötti plazmaszinteknél elérte a platóját (22).
Azt, hogy ezt az értéket a transzamináció mértékére próbálják átváltani, megnehezíti a vizsgálatban használt betegmintában a széles életkori tartomány, ≈2 évtől ≈18 éves korig. A jelen elemzéshez azt feltételeztük, hogy a betegek átlagos testsúlya 50 kg, a napi kreatinin-kiválasztás pedig 2 g/24 óra (23). További feltételezés volt, hogy a transzaminázból származó metabolitok kiválasztása a 24 órás időszak alatt lineárisan történik, és tükrözi e metabolitok képződési sebességét. Azt is feltételeztük, hogy ezek a vegyületek egyensúlyban vannak a test összes folyadékkompartmentumával, kivéve a sűrű porcos kötőszövetet és a csontot, amelyek együttesen a teljes testvíz 15%-át teszik ki (24), így a hozzáférhető víz eloszlási térfogata 500 ml/kg testtömeg. E feltételezések alapján a transzamináció maximális sebességét 0,043 μmol/ml/h-ban számították ki.
A fenilalanin metabolizmus további terméke, amely legalább részben fenilpiruvátból származik, és amelyet Langenbeck és munkatársai (22) vizsgálatában nem mértek, a fenilacetilglutamin (PAG). Bizonyított, hogy a PAG képződhet fenilacetátból, amely a fenilpiruvátból oxidatív dekarboxilációval származik (25). Azt is javasolták, hogy a fenilacetát és így a PAG is képződhet fenilalaninból olyan úton, amely nem tartalmaz transzaminációt, hanem a feniletilaminná történő dekarboxilációt, majd az amin fenilacetáttá történő oxidációját (26). Az a megállapítás azonban, hogy a PKU-s betegeknél a feniletilamin kiválasztódó mennyisége még azután is csekély, hogy az amin oxidációját az aminoxidáz inhibitorának adásával blokkolták (27), arra utal, hogy – amint azt korábban tárgyaltuk (12) – a fenilalanin dekarboxilációja a fenilalanin metabolizmusának, valamint a PAG képződésének mennyiségileg kisebb jelentőségű útvonala.
A normális egyének által ürített PAG mennyisége 250-500 mg/nap; a PKU-s betegek ennek kétszeresét választják ki (28). A transzamináz útvonalon keresztül képződő PAG mennyiségének kiszámításához azt a konzervatív feltételezést tettük, hogy csak a betegek által ürített “extra” mennyiség származik fenilpiruvátból. Ha a kiválasztott PAG átlagos extra mennyiségét 350 mg/napnak tekintjük, és a fentiekben vázolt feltételezésekkel élünk, akkor ez a kiválasztás 0,020 μmol/ml/óra PAG képződési sebességet jelent, így az összes transzaminált termék képződési sebessége 0,063 μmol/ml/óra.
A Vmax ezen értékének alkalmazásával a klasszikus PKU-s betegeken végzett fenilalanin-terhelési teszt eredményeit (21) használtuk fel az 1 érték kiszámításához.37 ± 0,14 mM (átlag ± SD, n = 3) értéket kaptunk a fenilalanin-transzamináz Km értékére.
Mivel ebben az elemzésben a PAH és a transzamináz aktivitást a vér fenilalaninszintjének függvényében számoltuk ki, fontos, hogy ezek a szintek tükrözzék az aminosav szöveti szintjét. Ezzel kapcsolatban a PKU-betegek májszövetének (29), valamint a hipofenilalanémiás patkányok máj- és veseszövetének (30) fenilalaninszintje a vér megfelelő szintjéhez hasonlónak bizonyult.
A 2. egyenlet harmadik tagját, a nettó fehérjebontás sebességét Waterlow és Jackson (31) adataiból becsülték, amelyek azt mutatják, hogy éhgyomri állapotban, vagyis abban az állapotban, amelyben a fenilalanin terheléses vizsgálatot végzik, a nettó fehérjebontás (ill, a lebontott fehérje mennyisége mínusz a szintetizált mennyiség) 0,30 g/testsúlykilogramm 12 óra alatt. Mivel a vázizomzat a testtömeg ≈40%-át teszi ki (24), és a fehérje katabolizmus ebben a szövetben jelentős szerepet játszik az aminosavak perifériára juttatásában, a vázizomzat fehérjebontását tekintettük a koplalás során bekövetkező fehérjebontás domináns eseményének.
Az emberi vázizomzat ≈46 μmol fenilalanint tartalmaz/g szövet (32). Ezen érték és az alapján, hogy a felnőtt emberi izom 19,8% fehérjét tartalmaz (33), becsülhető, hogy az izom 232 μmol fenilalanint tartalmaz/g izomfehérje. Ha ezt az értéket reprezentatívnak tekintjük a test fehérjeraktáraira nézve, akkor ez azt jelentené, hogy 12 óránként ≈70 μmol fenilalanin/kg testtömeg szabadul fel az éhgyomri időszak alatt. A fenilalanin-transzamináció sebességének becslésénél a fentiekkel megegyező feltételezések alapján az utóbbi érték a nettó fehérjebontás (és az ebből a folyamatból származó fenilalanin felszabadulásának) óránkénti 0,012 μmol/ml/óra sebességét jelentené. Mivel e reakció szubsztrátja, nevezetesen a test fehérjeraktárai valószínűleg viszonylag állandóak maradnak a rövid koplalási időszak alatt, a fehérjebontást nulla rendű kinetikát feltételeztük.
Az 1. egyenletben látható három reakció kinetikai állandóinak becsült értékeit behelyettesítve a 3. egyenletet kapjuk: 
3
Eredmények és vita
A 3. egyenlet általános érvényességét többféleképpen lehet értékelni. Először is, a PAH-katalizált reakció sebességére vonatkozó kifejezés használatával, beleértve az egyenletben feltüntetett kinetikai állandókat, a hidroxilálási reakció alapsebességét 0,010 μmol/ml/h-nak számítottuk. Ez az érték jól egyezik a következő, normál alanyok esetében közölt értékekkel olyan kísérletek alapján, amelyekben az alanyoknak l-fenilalanint infundáltak: 0,013 μmol/ml/h; 0,008 μmol/ml/h (34); 0,012 μmol/ml/h (5); 0,010 μmol/ml/h (6). A legutóbbi vizsgálatban 0,020 μmol/ml/óra értéket találtak, amikor az alanyoknak l-fenilalanint infundáltak (6). A fenilalanin tirozinná történő átalakulásának idézett in vivo arányait mind μmol/h/kg-ban adták meg. Ezeket átváltottuk μmol/ml/h-ra a korábban használt feltételezések alapján, azaz, hogy az olyan metabolitok, mint a fenilalanin térfogateloszlása 500 ml/kg testtömeg. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a fenilalanin hidroxiláció számított sebessége jól egyezik a kísérletileg meghatározott sebességekkel.
A modell érvényességének másik tesztje a vér fenilalanin állandósult állapotú fenilalaninszintjének kiszámítása mind a kontrollszemélyek, mind a PKU heterozigóták esetében, akiknél feltételezhetően a normál PAH-aktivitás 50%-a, valamint a t1/2 a fenilalanin terhelés kiürüléséhez (ill, az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a fenilalanin kezdeti koncentrációja az eredeti érték felére csökkenjen) a vérből e két csoport esetében. A 3. egyenletből (a “-dPhe/dt” kifejezés nullával való egyenlővé tételével és a fenilalanin koncentrációjának kiszámításával) kiszámított stabil fenilalaninszint a kontrollok esetében 0,059 mM, az 50%-os maradék PAH-aktivitású személyek esetében pedig 0,079 mM, ami 1,34-szerese a kontrollszintnek. Bár a normális alanyokra vonatkozó 0,059 mM érték jól egyezik a 0,058 ± 0,015 mM (átlag és SD) elfogadott értékkel (35), a heterozigótákra vonatkozó 0,079 mM érték, akiknél a normális PAH-szint 50%-a várható, túl alacsonynak tűnik. A vér fenilalaninszintjének aránya a kontrollok és az obligát PKU heterozigóták esetében 1,57-1,61 közötti értékről számoltak be (36-38), nem pedig a modell által előre jelzett 1,34-es arányról.
Ez a számított érték felveti annak lehetőségét, hogy a PKU heterozigóták PAH-aktivitása a normál érték 50%-ánál kisebb lehet. A heterozigóták kontroll PAH-aktivitásának 40%-os értékét a 3. egyenletbe behelyettesítve 0,093 mM állandósult fenilalanin-koncentrációt kapunk; ezt az értéket és a kontrollok 0,058 mM-os értékét felhasználva 1,60-as arányt kapunk, ami közel áll a heterozigóták és a kontrollok esetében közölt tartományhoz (lásd fent). Ezzel kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy a májbiopsziás mintákban hat HPA obligát heterozigóta esetében talált maradék PAH-aktivitás a kontrollértékek 5,8 és 31%-a között mozgott (39). Ezek az eredmények szolgáltatták az első jelét annak, hogy a HPA heterozigóták aktivitása jelentősen kevesebb, mint a kontrollérték 50%-a. Két későbbi, PKU-s betegek szülein végzett nagyobb vizsgálat összhangban volt ezekkel a korábbi eredményekkel: az egyik vizsgálat a kontrollok 29,3%-os átlagértékéről (n = 9) (40), egy másik pedig 28,1%-os átlagértékről (n = 8) számolt be (41).
A modell a fenilalanin vérből való kiürülésének t1/2 értékeit is megjósolja mind a normálisok, mind a heterozigóták esetében, amelyek összhangban vannak a tényleges klinikai eredményekkel. Normálisakra 65 perces értéket kapunk, ami alacsonyabb, mint a közölt 89 perces átlagérték, de bőven a 60-120 perces tartományon belül van (10). Az 50 és 40%-os maradék PAH-aktivitású heterozigóták esetében a 3. egyenletből számított t1/2 érték 144, illetve 180 perc, szemben a közölt 159 perces átlagértékkel.
Korábban már hivatkoztunk két HPA-betegről szóló beszámolóra, akiknek a fenilalanin metabolizálására való képtelensége a transzamináz hiányának következményének tűnt (11), valamint az e következtetés ellen szóló bizonyítékokra (12). A jelen modell további okot ad arra, hogy ezt az állítást szkeptikusan tekintsük. A 2. ábra 1 mM fenilalanin eltűnésének időbeli lefolyását mutatja egy kontroll alany plazmájából (A görbe), valamint egy transzaminázhiányos, de normális PAH-szintű alanyéból (B görbe). Amint látható, a két sebesség majdnem azonos, ami rendkívül valószínűtlenné teszi, hogy a kifejezett HPA-t a transzamináz hiánya okozhatja. A két arány közel azonos voltának oka az, hogy a fenilalanin eltűnésének sebessége a PAH teljes hiányában (D görbe) nagyon kicsi, a kezdeti arány mindössze 2,6%-a a normál PAH-szintű kontrollnak. A 2. ábra (C görbe) szintén a fenilalanin eltűnési sebességét mutatja egy olyan egyénnél, akinek a PAH szintje a normális szint 40%-át teszi ki, ami a PAH-aktivitás hiányát jelenti, ami, mint fentebb tárgyaltuk, a PKU heterozigóták átlagát jelentheti.
A fenilalanin terhelés kiürülésének számított sebessége kontrollok és különböző genotípusú egyének esetében. A, kontrollok; B, nulla transzamináz-aktivitású személy; C, a kontroll PAH-aktivitás 40%-ával rendelkező személy; D, a kontroll PAH-aktivitás 0%-ával rendelkező személy.
A PKU-betegeket nemrég úgy osztályozták, hogy fenotípus-kategóriákba sorolták őket az étrendi fenilalanin-tolerancia alapján. A klasszikus PKU-s betegek napi 20 mg/kg-nál kevesebb fenilalanint tolerálnak, hogy vérük fenilalaninszintjét az elfogadott 0,3 mM-os szinten tartsák, a “mérsékelt PKU-s” betegek napi 20-25 mg/kg-ot, az “enyhe PKU-s” betegek pedig napi 25-50 mg/kg-ot tolerálnak (42).
Hogy lássuk, hogy ezek az étrendi fenilalanin-toleranciaértékek összhangban vannak-e a 3. egyenlet előrejelzéseivel, feltételeztük, hogy a megengedett fenilalaninmennyiség bevitele egyenlően oszlik meg három “étkezésre”. A klasszikus PKU-s betegek esetében, akiknél a fenilalanin bevitele 15 mg/kg naponta, minden egyes étkezés 5 mg/kg-ot tartalmazna naponta, és 0,06 μmol/ml-t adna hozzá a 0,30 μmol/ml-es alapértékhez, ami 0,30 + 0,06 = 0,36 μmol/ml teljes plazma fenilalaninszintet eredményezne. Ezt az értéket a 3. egyenletbe behelyettesítve (feltételezve, hogy a Vmax egy klasszikus PKU-s beteg esetében nulla), a -dPhe/dt 0,001 μmol/ml/óra, azaz ennél a fenilalaninszintnél a fenilalanin transzaminációs reakción keresztül történő eltűnésének sebessége éppen csak meghaladja a fenilalaninnak a plazma poolba a nettó fehérjebontás révén történő bejutásának sebességét. Ezért a 3. egyenlet azt jósolja, hogy ezek a PKU-s betegek napi 15 mg/kg fenilalanin-bevitelt tolerálhatnak.
Az ugyanígy számolva, a “mérsékelt PKU-s” betegek napi 25 mg/kg diétás fenilalanin-toleranciával a vad típusé 15%-ának megfelelő maradék PAH-aktivitást igényelnének a fenilalanin 3-ban történő metabolizálásához.Hasonlóképpen, az “enyhe PKU” betegek napi 50 mg/kg diétás fenilalanin-toleranciával a vad típusú szint 25%-ának megfelelő maradék PAH-szintet igényelnének a hozzáadott fenilalanin kb. 3 óra alatt történő metabolizálásához.Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a 3. egyenlet magyarázatot adhat az étrendi fenilalanin-toleranciára, amelyet ezekben a különböző betegcsoportokban megfigyelhetünk.
Haszon lenne megpróbálni az “enyhe PKU” és “mérsékelt PKU” betegek maradék PAH-aktivitására vonatkozó becsléseket korrelálni az in vitro mért maradék hidroxiláz-aktivitással a betegek által hordozott mutáns PAH-fajok esetében. Jelenleg azonban egy ilyen kísérletet megnehezít, hogy az in vitro adatokban túl nagy a szórás. Így több, “mérsékelt PKU”-nak (42) minősített betegről kimutatták, hogy a PAH következő három mutáns formáját hordozza (zárójelben a vad típusú aktivitás százalékában kifejezett in vitro maradék PAH-aktivitásuk): L348V (25%), R261Q (30%, 47%) és R158Q (10%) (43). Látható, hogy ezek az értékek közel ötszörös eltérést mutatnak. Amint azt korábban tárgyaltuk (2, 43), általában a PAH mutánsok maradék hidoxiláz aktivitásának in vitro becsült értékei általában magasabbak, mint a májbiopsziákban megfigyelt értékek. Ennek a tendenciának legalábbis az egyik oka az, hogy az in vitro PAH-aktivitást általában telítő fenilalanin- és BH4-koncentrációk alkalmazásával mérik, ahogyan azt az R261Q mutáns esetében is tették (44). Tekintettel erre a helyzetre, lehetséges, hogy a 3. egyenlet alkalmazásával becsült maradék PAH-aktivitások jobban tükrözik az in vivo aktivitásokat, mint az in vitro mértek.
A fenilalanin metabolizmus jelen modellje releváns a Thompson és munkatársai (45, 46) által az alanyok deutériummal jelölt fenilalanin és tirozin infúziójával kapott eredmények alapján levont következtetés szempontjából, miszerint a klasszikus PKU-s betegek “jelentős” PAH-aktivitása a kontrollszemélyekéhez képest körülbelül 76%-os. Ezt a megdöbbentően magas fenilalanin-hidroxiláló aktivitást a tirozin-hidroxiláznak tulajdonították (45). Amint azt már tárgyaltuk, a 2. ábrán összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy PAH hiányában egy adag fenilalanin a vérből a kontrolloknál tapasztalt arány kevesebb mint 3%-ával ürül ki. A jelen elemzés nem utal arra, hogy az emberben létezik olyan alternatív útvonal, amely nagy mennyiségű fenilalanint képes eltávolítani. Nemrégiben van Spronsen és munkatársai (34) rámutattak egy lehetséges módszertani problémára a Thompson és munkatársai által használt módszerrel kapcsolatban.
Összefoglalva, a PAH anyagcsere modelljével kapott mennyiségi eredmények összhangban vannak azokkal az adatokkal, amelyek közvetve tükrözik a PAH in vivo aktivitását, mint például az állandósult fenilalaninszint a vérben, a fenilalanin vérből való kiürülésének sebessége (konvencionálisan t1/2 értékként kifejezve) fenilalanin terhelést követően, és a fenilalaninnal szembeni étrendi tolerancia. A modell alkalmas a maradék PAH-aktivitás kvantitatív becslésére ezen értékek bármelyikéből, különösen a fenilalanin terhelés mért kiürülési sebességéből. A megjósolt maradék PAH-szintek vagy az azokból levezetett értékek segíthetnek annak eldöntésében, hogy a fenilalanin étrendi korlátozásának milyen szigorúnak kell lennie a kívánt fenilalanin vérszint eléréséhez. Az 1. táblázat összefoglalja a 3. egyenletből számított t1/2 értékeket és az állandósult vérfenilalaninszinteket (feltételezve, hogy a vizsgálati időszak alatt nem veszünk be fenilalanint) a PAH maradék aktivitás különböző szintjeihez, valamint a vonatkozó klinikai adatokból származó összehasonlítható értékeket.
- View inline
- View popup
Steady-state phenylalanine blood levels and t
values for clearance of phenylalnine calculated from Eq. 3 alapján különböző PAH-szintek
Lábjegyzetek
-
↵* Akinek az újranyomtatási kérelmeket címezni kell. e-mail: kaufman{at}codon.nih.gov.
ABBREVIATIONS
PAH, phenylalanine hydroxylase; PKU, phenylketonuria; HPA, hyperphenylalaninemia; PAG, phenylacetylglutamine