A szakértők közötti vita a korai stádiumú kezelési lehetőségektől a kemoterápia jelenlegi szerepéig terjed

Alice Goodman
Március 10, 2020

Mivel számos hatékony célzott szer áll rendelkezésre a krónikus limfocitális leukémia (CLL) kezelésére, felmerül a kérdés, hogy a kemoterápiának van-e még szerepe e rosszindulatú daganat kezelésében. Az Amerikai Hematológiai Társaság (ASH) 2019-es éves találkozóján & Exposition, a CLL-szakértők Dr. Susan M. O’Brien és Dr. Stephan Stilgenbauer megvitatták ezt a témát – valamint az ilyen típusú leukémiában szenvedő betegek kezelésének számos más kulcsfontosságú kérdését – a “Is Chemotherapy for CLL on Life Support” című pont-ellenpontos ülésen. Nagyrészt mindkét szakértő egyetértett, de néhány megközelítésbeli különbség az amerikai és az európai/német szemléletet tükrözheti.

Dr. O’Brien a Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Kalifornia, klinikai tudományos igazgatóhelyettese. Dr. Stilgenbauer az Ulmi Egyetem és a Saar-vidéki Egyetem professzora, Németország.

Tünetmentes betegség

Szükséges-e a vizsgálat a tünetmentes, korai stádiumú, tünetmentes CLL esetében?

Dr. O’Brien: Kétféleképpen lehet ezt vizsgálni. Ha a beteg tünetmentes, lehet azzal érvelni, hogy a vizsgálati eredmények nem vezetnek kezeléshez. A tünetmentes CLL-es betegek esetében még mindig a “figyelj és várj” módszert alkalmazzuk, és a vizsgálati eredmények ezen nem változtatnának. A vizsgálatok elvégzésének indoka a prognosztikai érték lenne. A CLL-ben szenvedő betegek kimenetele különböző lehet, és sok beteg szeretné tudni, hogy mire számíthat a jövőben. Vizsgálatok nélkül nem lehet megmondani nekik, hogy mire számíthatnak.

Dr. Stilgenbauer: A korai stádiumú, tünetmentes CLL esetében az irányelvek nem javasolják a szükséges vizsgálatokat, mivel nem kell döntést hozni a kezelésről. Mindazonáltal a legtöbb beteg szeretné a citogenetikáját, és ez az információ tájékoztathatja a jövőbeli kezelési stratégiáinkat. Az IGHV-mutációs státusz megkülönböztetheti a korai stádiumban lévő, jó kimenetelű betegeket. Én amellett érvelnék, hogy ebben a stádiumban nem kellene kezelési döntéseket hoznunk, de jó lenne tájékoztatni a betegeket a genomikáról (pl. del del) és az IGHV-mutációs státuszról.

Mi van, ha a betegnek IGHV-mutált betegsége van?

Dr. O’Brien: Itt senki sem lenne hajlandó kezelni azt a beteget. Azt a betegséget akkor kezelik, ha az problémát okoz. Az IGHV-mutált CLL gyakran indolens, és a legtöbb beteg tünetmentes. A medián életkor a diagnózis felállításakor a 70-es évek eleje, és a betegek más okok miatt is meghalhatnak.

Azt gondolhatja, hogy ez az álláspont ellentétes a rák kezelésének egész paradigmájával, de a CLL-ben a régebbi terápiák korai megkezdése ebben a környezetben a “watch and wait”-hez képest (randomizált vizsgálatokban) nem mutatott különbséget a túlélésben; a tünetmentes betegek egyharmada talán soha nem szorul kezelésre.

“Itt senki sem lenne hajlandó kezelni azIGHV-mutált CLL-es beteget”. A betegséget akkor kezelik, ha az problémát okoz.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet this quote

Tünetmentes betegség

A beteg 5 évvel a diagnózis felállítása után aktív megfigyeléssel kezelték. A jelek és tünetek közé tartozik a tapintható lép és jobb hónalji csomó, romló fáradékonyság és egy arcüreggyulladás. Ezen a ponton milyen vizsgálatokat rendelne?

Dr. O’Brien: Bár a bemutatáskor nem volt fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) eltérés, a citogenetikában változás állhat fenn. Szeretnék egy FISH panelt, különösen a del(17p) és a P53 mutációs státuszának felmérésére. Ha ezek a mutációk jelen vannak, akkor nem kezelném ezt a beteget kemoterápiával.

Dr. Stilgenbauer: Nem is tudnék jobban egyetérteni. Ha 17p deléciót vagy TP53 mutációt találunk, a beteg kimenetele rosszabb lesz, mintha nem lenne, különösen, ha kemoterápiával kezeljük.

Génmutáción alapuló kezelési döntések

Milyen kezelést adna egy egészséges 62 éves, 17p-deléció és TP53-mutáció nélküli, IGHV-mutációval rendelkező betegnek?

Dr. O’Brien: Én a fludarabin/citarabin/rituximabot (FCR) választanám. Van egy randomizált vizsgálatunk, amelyben az ibrutinib/rituximabot és az FCR-t hasonlítjuk össze fiatalabb, 17p deléció nélküli betegeknél. A progressziómentes túlélés az ibrutinib/rituximabbal jobb a szándékos kezelésre irányuló elemzésben és az alkalmas betegeknél.1

Meg kell jegyezni, hogy az eredmény az IGHV-mutációs státusz szerint különbözik, és eddig a mutáció nélküli IGHV-vel rendelkező betegeknél láttuk az előnyt. A mutáció nélküli IGHV-vel rendelkező betegeknél sokkal rövidebb a progressziómentes túlélés kemoterápia mellett. Eddig nincs különbség az ibrutinib/rituximab és az FCR között a progressziómentes túlélésben a mutáns IGHV génnel rendelkező betegek esetében.

Az FCR hosszú távú adatai nagyon megingatnak. Az FCR-rel kezelt, mutáns IGHV génnel rendelkező betegek hosszú távú progressziómentes túlélése kedvező; a progressziómentes túlélési görbén 11-16 év múlva kb. 60%-nál van egy plató. Ha a beteg minimális reziduális betegség (MRD) negatívvá válik, ez az arány 80%-ra emelkedik. Szilárdan hiszem, hogy néhány beteg meggyógyul az FCR után. Fontos a kezelés tolerálhatósága. Ebben a helyzetben az FCR a legjobb megoldás.

Dr. Stilgenbauer: Ezek az adatok egy egykaros vizsgálatból származnak az MD Andersonban, egy magasan specializált központban. A kezelést igénylő CLL-es betegeknek csak egy kisebbsége mutálódott IGHV-vel, és nem lehet gyógyulást feltételezni, mivel a késői visszaesések folyamatosak. Az ECOG1912 randomizált, kontrollált vizsgálatban több halálesetet mutattak ki FCR mellett, mint ibrutinib/rituximab mellett, főként a CLL progressziója miatt. A tolerálhatóság jobb az ibrutinib/rituximab esetében – a neutropenia, a trombocitopénia, az anémia, a fertőzés és a neutropeniás láz lényegesen gyakoribb az FCR esetében.2

Dr:

A következő kérdés az, hogy kik ezek a korai progresszorok? Más molekuláris eltérések talán képesek lehetnek azonosítani őket. Ha náluk a betegség előrehaladását tapasztalták, miért haltak meg, és miért nem kaptak más kezelést? Az igazi kérdés az, hogy az ibrutinib ugyanolyan progressziómentes túlélést eredményez-e, mint az FCR. Ennek eldöntéséhez hosszabb követés szükséges.

Az MRD-vizsgálat szerepe

A beteg hat FCR-ciklust kapott, és a terápia befejezésekor MRD-kóros. Fontos-e az MRD-vizsgálat?

Dr. Stilgenbauer dr: Bár a laboratóriumi elemzések mellett vagyok, nem javasolnám az MRD-vizsgálatot a rutin klinikai gyakorlatban. Semmilyen bizonyíték nincs arra, hogy az MRD-státusz alapján változtatnánk a kezelésen. Ezt a klinikai vizsgálatokon kívül nem szabadna folytatni.”

“Bár a laboratóriumi analízisek mellett vagyok, nem javasolnám az MRD-vizsgálatot a rutin klinikai gyakorlatban.””

– Dr. Stephan Stilgenbauer

Tweet this quote

Dr. O’Brien: Egyértelműen tudjuk, hogy az MRD-státusz fontos, és az MRD-negatív státusz jobb kimeneteleket jelez előre. Lehet azonban azzal érvelni, hogy klinikai vizsgálaton kívül nincs ok a vizsgálat elvégzésére. Ennek az az oka, hogy a nem MRD-negatív betegek esetében nincs stratégiánk. Tudjuk, hogy nem lesz olyan tartós a remissziójuk, de nem tudjuk, mit kell tennünk, hogy az MRD-kimutatásra alkalmatlanná váljanak. Az egyetlen ok a vizsgálat elvégzésére az, hogy ha egy beteg az FCR-kezelést követően MRD-pozitív, nem akarok hamis reményt kelteni, hogy nem valószínű, hogy visszaesik, hiszen igen.”

Idősebb betegek kezelési lehetőségei

Egy új, 74 éves betegnek kezelésre van szüksége. Mutált IGHV-vel, normális FISH-vel, jó teljesítményállapottal rendelkezik, és kedvező kockázatú betegségnek tekinthető. Hogyan kezelné?

Dr. O’Brien: Az iLLUMINATE vizsgálat alapján drámai különbség volt a progressziómentes túlélésben az ibrutinib/obinutuzumab kontra chlorambucil/obinutuzumab javára a kezeletlen CLL-es betegeknél: a progressziómentes túlélés mediánját az ibrutinib karban nem érték el, míg a kontrollkarban 19 hónapot. A mutálatlan IGHV-vel rendelkező (magas kockázatú) betegek kimenetele még rosszabb volt a kontrollkaron.3

Az ALLIANCE vizsgálatban kezeletlen idősebb CLL-es betegek vettek részt, és az ibrutinib plusz vagy mínusz rituximab vs. bendamusztin/rituximab vizsgálatot hasonlították össze.4 Mindkét ibrutinibot tartalmazó ágban szignifikánsan jobb volt a progressziómentes túlélés, mint a bendamustin/rituximabban.

Én soha nem használok bendamustint/rituximabot; én FCR-t használok a kifejezett hosszú távú, progressziómentes túlélés és a gyógyulási frakció lehetősége miatt. Ez azonban egy 74 éves betegnél sokkal kevésbé releváns; egy ilyen idős betegnél, függetlenül a mutációs státusztól, inkább olyan kezelést adnék, amely nem jár myeloszuppresszióval és fokozott fertőzésveszéllyel. Az idősebb betegek nagyon gyorsan leépülnek, ha fertőzést kapnak. Én magam a nem kemoterápiás kezelést választom. Az ibrutinibnek van a legjobb eredménye, és az én első választásom.

Dr. Stilgenbauer: Az ASH 2019-en bemutatott ELEVATE TN vizsgálatban (acalabrutinib obinutuzumabbal vagy anélkül versus chlorambucil obinutuzumabbal) az acalabrutinib karban kifejezett előny mutatkozott. A követés rövid, alig több mint 2 év.5

A crossover lehetősége ellenére az új terápiával az általános túlélés előnye tendenciaszerű. Jobb, ha van egy kemoterápia-mentes lehetőség a frontvonalban.

A multicentrikus III. fázisú CLL 14 vizsgálatba 432 kezeletlen, “aktív betegségben” szenvedő CLL-es beteget vontak be, és összehasonlították a chlorambucil/obinutuzumabot a venetoclax/obinutuzumabbal.6 A mellékhatások nem sokban különböztek a karok között. A venetoclax/obinutuzumab szignifikánsan jobb progressziómentes túlélést eredményezett, mint a chlorambucil/obinutuzumab. A mutáció nélküli IGVH-val rendelkező betegek részesültek a legnagyobb előnyben, de az IGHV-mutációval rendelkező betegek is jobban teljesítettek a venetoclax/obinutuzumab karon. Én az új kezelési kombinációt választanám.

Hogyan kezelne egy 62 éves beteget, akinek del(17p) van?

Dr. O’Brien: A közelmúltig a válasz az ibrutinib volt. Ezek a betegek rosszul reagálnak a kemoterápiára. A korábban kezeletlen CLL-es betegeknek azonban csak körülbelül 5%-a del(17p).

Dr. Stilgenbauer: Ebben a populációban a kemoterápia nem opció. Azt állítom, hogy a Bruton-tirozinkináz (BTK) gátlók mellett ma már más lehetőségek is rendelkezésre állnak, beleértve a venetoclax/obinutuzumabot is, a CLL14 vizsgálat alapján.

A beteg adherenciája

A beteg upfront ibrutinib kezelésben részesült. Alkalmaz-e szupportív kezelést a szájon át szedhető szerekkel történő kezelés során? Van valamilyen tippje az adherenciával kapcsolatban?

Dr. O’Brien: Nem alkalmazok támogató kezelést profilaktikus antibiotikumokkal. Nincsenek nagyszerű ötleteim az adherencia javítására. Az egyetlen stratégiám az, hogy megkérdezem, hány adagot hagyott ki a beteg, és nem azt, hogy kihagyott-e bármilyen adagot. Ez a megfogalmazás talán elfogadhatóbbá teszi számukra, hogy beismerjék, hogy kihagytak adagokat.

Dr. Stilgenbauer: A rövidebb kezelési idő elméletileg előnyös az adherencia szempontjából. Én nem alkalmaznék profilaktikus intézkedéseket a frontvonalban. Az új szerek esetében azonban tisztában kell lennünk a gyógyszerkölcsönhatásokkal. Figyelnünk kell az invazív fertőzések lehetőségére a BTK-gátlókkal, és követnünk kell a vényre vonatkozó információkat a tumor-lyzis szindróma és a venetoclax hidratálása tekintetében.

A kezdeti beteg (fitt és fiatal, 17p deléció/TP53 mutáció nélkül és mutáns IGHV-vel) az FCR-t követően 56 hónapig remisszióban volt. Tünetei nincsenek, de a fehérvérsejtszám kezd emelkedni, és a betegnek trombocitopéniája van.

Dr. O’Brien: Ha az egyetlen indikáció a trombocitopénia volt, gondoljon az immuntrombocitopéniára mint kiváltó okra. Ha erre gyanakszik, és ezt kezeli, akkor lehet, hogy nem kell az alapbetegséget kezelni. Ha a betegnek nincs sok betegsége, akkor figyelnék és várnék, figyelve a további betegségre.

Dr. Stilgenbauer: CLL miatt kialakuló vagy súlyosbodó citopénia indokolhatja a kezelést. Kövesse a beteget, és ellenőrizze a vérsejtszámot.

Pár hónappal később a vérlemezkeszám lecsökkent. Mondjuk, hogy ennek a betegnek nem volt immuntrombocitopéniája.

Dr. O’Brien: RESONATE: A RESONATE egy randomizált vizsgálat volt relapszusos vagy refrakter CLL-ben, amely az ibrutinibet és az obinutuzumabot hasonlította össze; az ibrutinibet a betegség progressziójáig adták.7 (A protokollt később módosították, hogy lehetővé tegyék a crossover-t.) Drámai különbséget figyeltek meg az ibrutinib javára a teljes populációban és a magas kockázatú betegeknél. A korábbi terápiás sorok szerint a legjobb eredmények csak egy korábbi terápiával születtek. Az új szerek jelenlegi korszakában senki sem adna négy korábbi terápiás sort, mielőtt célzott terápiát adna.

Dr. Stilgenbauer: A III. fázisú MURANO vizsgálatban a venetoclax/rituximabot a bendamustin/rituximabbal szemben hasonlították össze, 2 évre időbeli korlátozással a venetoclaxot. A korábbi bendamusztin megengedett volt, ha a válasz időtartama meghaladta a 24 hónapot.8 A betegek túlnyomó többsége korábban fludarabin-alapú terápiát kapott. A 4 éves medián követési idő alatt a progressziómentes túlélés tekintetében drámai különbség mutatkozott a venetoclax/rituximab javára. A betegek átlagosan 22 hónapig nem kaptak gyógyszert. Még figyelemreméltóbb a különbség a teljes túlélésben: a 4 éves teljes túlélés 85% volt a venetoclax/rituximab esetében, szemben a bendamusztin/rituximab 67%-ával.

A kemoterápiának nincs szerepe a relapszusos kezelésben. A venetoclax/rituximab mellett nagyobb arányú neutropeniát látunk, de a tüdőgyulladás és a fertőzések nem gyakoribbak.

Ibrutinib-kezelés utáni visszaesés

A beteg ibrutinibet kapott, majd ezt követően visszaesett.

Dr. O’Brien: A jelentősen emelkedett laktát-dehidrogenáz-szint miatt gyanítom, hogy ez Richter-transzformáció lehet. Ezt biopsziával szokták megállapítani, de a sejtek gyakran keverednek a CLL-sejtekkel, és így elkerülheti a figyelmét a transzformáció. Ebben segít a pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat. Segít azonosítani a biopsziához szükséges forró csomópontot. Általában ez kimutatja az átalakulást, de a biopsziára még mindig szükség van, mivel a PET-vizsgálaton forró nyirokcsomót mutató betegek jelentős kisebbségénél fertőzés lehet az ok. Az ibrutinib mellett általában korán látjuk az átalakulást.

“Ha egy betegnél a betegség az ibrutinib mellett korán progrediál, az a Richter-transzformáció gyanúját kell, hogy kiváltsa”.

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet this quote

Visszatekintve, az ibrutinib korai vizsgálataiba bevont betegek egy része Richter-transzformációba került, és ez korán bekövetkezett. Ezeknél a betegeknél valószínűleg idő előtt okkult transzformáció történt, és akkor derült ki, hogy transzformáltak, amikor nem reagáltak jól az ibrutinibre. Ha egy betegnél a betegség az ibrutinib hatására korán progressziót tapasztal, annak a Richter-transzformáció gyanúját kell kiváltania.

Dr. Stilgenbauer: Az ibrutinib vagy idelalizib után visszaeső betegekről kevés adat áll rendelkezésre.

Dr. O’Brien: Meglehetősen sok adat támogatja a venetoclax alkalmazását az ibrutinibre vagy idelalizibre refrakter betegeknél. Most olyan adatok jelennek meg, amelyek arra utalnak, hogy ha az ibrutinib előtt a venetoclaxot választják, a betegek az ibrutinibre reagálnak a visszaeséskor.

Mi van akkor, ha a beteg ibrutinibet és venetoclaxot kap? Milyen kezelést alkalmazna a harmadik vonalban?

Dr. O’Brien: Érzésem szerint kerülni kellene a kemoterápiát. Talán PI3K-gátlók, de az adatok szerint ezek nem túl hatékonyak. Jön a kiméra antigénreceptoros T-sejtes terápia, de ez még nem engedélyezett.

Dr. Stilgenbauer: A legtöbb tanulmányban olyan betegek szerepelnek, akiknek a betegsége nem reagált a kemoterápiára, és új szereket kaptak. Most a betegek új szereket kapnak a frontvonalban, így olyan betegeket látunk, akiknek a betegsége nem reagált a venetoclaxra és az ibrutinibre, de nem volt korábbi kemoterápiájuk, és ez még mindig egy lehetőség lehet. A remény azonban az, hogy ebben a beállításban új szereket kombinálunk, és nem alkalmazunk kemoterápiát.

Dr. O’Brien: Egyértelműen az új szerek kombinációi felé haladunk a relapszus vagy refrakter CLL esetében.

A kemoterápia szerepe

Milyen szerepet játszik jelenleg a kemoterápia a CLL-ben?

Dr. O’Brien: Még mindig az FCR alkalmazásáról beszélek, beleértve a kemoterápia alkalmazásának előnyeit és hátrányait ebben a beállításban. A megbeszélések könnyebbek voltak, amikor csak folyamatos ibrutinib vs. időben korlátozott kemoterápia volt. Most már van időlimitált venetoclax. Nem mindegy, hogyan adjuk át az információt a betegeknek. Én nem alkalmaznék kemoterápiát a relapszusos kezelésben.

Dr: A kemoterápiának lehet szerepe az új szerek alkalmazása után a harmadik vagy magasabb terápiás vonalban. Az a hely, ahol a kemoimmunoterápiának szerepe lehet a frontvonalbeli terápiában, az az IGHV-mutált CLL-es és del(17p) TP53 mutáció nélküli beteg, ahol a kemoterápia vs. egy új szer mint lehetőség megvitatható.

Dr. O’Brien: A megjegyzéseinket egy olyan ideális helyzet kontextusában kell értelmezni, amikor a betegek minden kezeléshez hozzáférnek. Ez az országtól függ. Az Egyesült Államokban sok választási lehetőség van, de ez nem általános.

KÖZZÉTÉTEL: Dr. O’Brien tiszteletdíjat kapott az AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics és Vaniam Group cégektől; tanácsadója vagy tanácsadója volt az AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics és Vaniam Group vállalatoknak; intézményi kutatási finanszírozásban részesült az Acerta Pharma, a Gilead Sciences, a Kite Pharma, a Pfizer, a Pharmacyclics, a Regeneron, a Sunesis Pharmaceuticals és a TG Therapeutics által; valamint a Celgene, a Gilead Sciences, a Janssen, a Janssen Oncology és a Regeneron utazási, szállás- vagy egyéb költségtérítésben részesült. Dr. Stilgenbauer tiszteletdíjat kapott az AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen és Roche-tól; tanácsadóként vagy tanácsadóként működött közre az AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen és Roche számára; részt vett az AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen és Roche előadói irodájában; az AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen és Roche kutatási támogatásban részesült; és az AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen és Roche utazási, szállás- vagy egyéb költségeket térített neki.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab kezeléssel hosszú távú betegségmentes túlélés érhető el IGHV-mutált krónikus limfocitás leukémiában. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs. chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia (iLLUMINATE): Multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib regimens vs chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Az acalabrutinib obinutuzumabbal kombinált vagy önmagában vs. obinutuzumab plusz chlorambucil III. fázisú vizsgálata kezelés-naiv krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegeknél. 2019 ASH éves találkozó & kiállítás. Absztrakt 31. Bemutatták: 2019. december 7.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax és obinutuzumab CLL-ben és társbetegségekben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab korábban kezelt krónikus limfoid leukémiában. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab relapszált vagy refrakter krónikus limfocita leukémiában. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.

.