A mi testünk és minden élő szervezet teste úgy működik, mint az akkumulátorok: energiát nyerünk táplálékból, fényből vagy más forrásból, és tároljuk azt. Szükség esetén az energiát átalakítjuk adenozin-trifoszfát (ATP) molekulákká, az elsődleges energiahordozókká, amelyeket aztán naponta körülbelül 500-szor újrahasznosítunk, akárcsak az újratölthető akkumulátorokat. Ezt a felfedezést a brit tudósnak, a későbbi Nobel-díjas Peter Mitchellnek köszönhetjük, aki az 1960-as évek elején megfogalmazta a kemozmotikus elméletet. Abban az időben sok tudós elutasította Mitchell elméletét. Ma azonban általánosan elfogadott, hogy az ATP-molekulák biológiai energiát szállítanak a mitokondriumoknak, a sejtek “erőműveinek”. Ezek a kis citoplazmatikus organellák olyan anyagcsere-folyamatokat végeznek, amelyek fenntartják a sejtek és szövetek egészségét. Mitchell felfedezése óta számos tudós vizsgálta az életet fenntartó folyamatokat. Sok kérdés azonban továbbra is fennáll. Például milyen szerepet játszanak pontosan a mitokondriumok a zsírszövet anyagcseréjében, és hozzájárulnak-e a zsírsejtek az olyan anyagcsere-betegségek kialakulásához, mint az adipozitisz és a cukorbetegség?

A zsírszövet: egy többfeladatú szerv

Az energiabank szerepét betöltő, energiát tároló és felszabadító zsírszövet csak az egyik szerepe a rendkívül dinamikus zsírszövetnek. Az adipociták, az érett zsírsejtek hormonokat is termelnek és választanak ki, amelyek befolyásolják az energiafelvételt. Sőt, egyes zsírsejtek képesek a kémiai energiát hővé alakítani. Az adipociták nem az egyetlen összetevői a zsírszövetnek, amely kötőszövetből és más sejtekből, például preadipocitákból, makrofágokból, fibroblasztokból, endotélsejtekből és őssejtekből is áll. Ezek a sejtek együtt dolgoznak a zsírsejtek integritásának és a hormonális egyensúly fenntartásán.

A zsírszövet különböző típusai különböző funkciókat látnak el. Az emberben háromféle zsírraktár létezik, amelyek főként a bőr alatt és a hasüreg belsejében találhatók: a fehér, a barna és a bézs vagy brite zsírszövet. A fehér zsírsejtek meglehetősen nagy gömb alakú sejtek, kevés mitokondriummal és egyetlen lipidcseppel. A felesleges kalóriát trigliceridek formájában tárolják, hogy energiahiány esetén felhasználhassák. A fehér adipocitaszövet endokrin funkciókkal is rendelkezik, és olyan hormonokat bocsát ki, mint a leptin, az adiponektin, a zsírsavak és a TNF-α, amelyek szabályozzák a tápanyag-homeosztázist, a táplálékfelvételt, a gyulladást, a kardiovaszkuláris aktivitást és a szöveti regenerációt (Medina-Gómez, 2016). A barna adipociták fő szerepe a hipotermia elleni természetes védelem kiépítése a zsírsavak elégetésével a testhőmérséklet fenntartása érdekében. Az elmúlt évtizedig a kutatók úgy gondolták, hogy a barna zsírszövet csak csecsemőknél és kisgyermekeknél aktív, és később az öregedéssel fehér adipocitaszövetté alakul át. A PET-vizsgálatok azonban biológiai szempontból aktív barna adipocitákat azonosítottak különböző helyeken a bőr alatt a szupraklavikuláris régióban, valamint felnőtteknél az erek és a szilárd szervek körül (Sacks és Symonds, 2013). A barna adipociták kisebbek, mint a fehérek, sok mitokondriumot és számos kis lipidcseppet tartalmaznak. A tudósok azt vizsgálják, hogyan fejlődnek a bézs/barna adipociták, és hogyan lépnek kölcsönhatásba más zsírsejtekkel. Nyugalmi fázisban a fehér adipocitákra hasonlítanak, de hideg stimuláció hatására a barna adipocitákhoz hasonló fenotípusra tesznek szert, az ilyen sejtek termogenikus képességeivel együtt (Sidossis és Kajimura, 2015).

A különböző típusú zsírszövetek, még ha sajátos tulajdonságokkal is rendelkeznek, funkcióikban kiegészítik egymást. Finomra hangolt együttműködésben dolgoznak együtt az anyagcsere-egyensúly fenntartása érdekében. De mi történik, ha ez az egyensúly megbomlik? A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy ha a barna zsírszövet anyagcsere-betegségekkel szembeni védőfunkciója megbomlik, olyan betegségek alakulhatnak ki, mint a 2-es típusú cukorbetegség és az adipozitisz. Emellett a felesleges fehér zsírszövet növeli a szívbetegségek és a szívelégtelenség kockázati tényezőjét.

Kísérlet az adipoziták és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolat azonosítására

“A zsírszövet számos olyan molekulát tartalmaz, amelyek részt vesznek az anyagcsere-egyensúly fenntartásához szükséges folyamatokban. Ezért játszik döntő szerepet az anyagcsere-betegségek kialakulásában” – magyarázza Melissa Olekson, a PromoCell tudományos támogató szakembere. Napjainkban az elhízás globális egészségügyi járványt jelent. Olyan magas halálozási arányú betegségekkel hozható összefüggésbe, mint a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri kórképek. Az elhízás évről évre egyre jobban elterjed. A legújabb tanulmányok szerint 2025-re világszerte a férfiak 18%-a és a nők 21%-a fog elhízottnak minősülni, és több mint 300 millió ember szenved az elhízással összefüggő 2-es típusú cukorbetegségben (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). E riasztó előrejelzés alapján a kutatók igyekeznek jobban jellemezni azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek a zsírszövetet és az anyagcserezavarokat összekapcsolják. Az elhízás akkor alakul ki, amikor az energiabevitel meghaladja az energiafelhasználást, és számos tényező, köztük a genetika, az epigenetika, a környezet és az életmód kölcsönhatásától is függ (Schwartz et al., 2017). Ez magyarázza, hogy a legtöbb endokrin betegségtől eltérően a kutatók még mindig küzdenek a betegség mögöttes mechanizmusainak megértésével. A több évtizedes kutatás és a jelentős befektetések ellenére még mindig nincsenek hatékony terápiák.

Az “egészséges” súlygyarapodás esetén a fehér zsírszövet az érett adipociták méretének megváltoztatásával, valamint a pluripotens mesenchymális őssejtek toborzásával és differenciálódásával bővül. “Egészségtelen” elhízás esetén a fehér zsírszövet diszfunkcionális, és nem tud megfelelően terjeszkedni, hogy a felesleges energiát tárolja. A zsír ilyenkor a máj, az izmok, a szív és más zsigeri szervek szöveteiben rakódik le, ami helyi gyulladáshoz vezet. Ez az úgynevezett “lipotoxicitás” aztán inzulinrezisztenciát indukálhat, és növelheti a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát (Longo és mtsai., 2019).

Ha a zsírszövet gyorsan terjeszkedik, sejthalált, hipoxiát és mechanikai stresszt okozhat. Ezek a jelek elősegítik a makrofágok beszivárgását, amelyek gyulladásos válaszhoz vezetnek. Tény, hogy elhízott betegek zsírszövetének elemzésekor a kutatók azt találták, hogy a sejtek akár 40%-a makrofág (Weisberg és mtsai., 2003). A krónikus alacsony fokú gyulladás károsítja a zsírszövet működését, akadályozza az adipogenezist és csökkenti az inzulinérzékenységet. Az immunrendszer aktiválódása az energiahomeosztázisban részt vevő szervekben megteremti a kapcsolatot az elhízás és az inzulinrezisztencia között.

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a mitokondriumok befolyásolják az elhízás és a kapcsolódó patológiák kialakulását és progresszióját. A mitokondriális légzési lánc károsodása veszélyezteti az adipociták differenciálódását (Cedikova és mtsai., 2016). Ezen ismeretek alapján a tudósok továbbra is keresik a zsírszöveti diszfunkcióért felelős molekuláris mechanizmusok mélyebb megértését. Ez lehetővé teszi számukra, hogy célzott kezeléseket dolgozzanak ki, hogy a betegek többé ne szenvedjenek az elhízás negatív metabolikus következményeitől.

Barna és bézs adipociták: a terápia lehetséges célpontjai

A zsírszövet egészségének javítását célzó beavatkozások mellett a barna zsírszövet és a bézs adipociták ígéretes terápiás célpontok az adipoziták számára. A barna zsírszövet ugyanis központi szerepet játszik az energia-homeosztázisban és a glükóz-homeosztázisban. A bézs adipociták a fehér adipociták között helyezkednek el, és külső ingerek, például hideg hőmérséklet, testmozgás és táplálkozás hatására aktiválódhatnak. E “barnulási” folyamat során a bézs adipociták barna zsírszöveti tulajdonságokat szereznek, és hőtermeléssel energiát fogyasztanak. Alternatívaként ezek az ingerek a fehér adipociták transzdifferenciálódását is indukálhatják érett barna adipocitákká. Hormonok, köztük prosztaglandinok, natriuretikus peptid, BMP vagy VEGF szabályozzák a barna és bézs zsírsejteket. Ezek a tényezők növelhetik az energiafelhasználást és javíthatják a glükóz homeosztázist és az inzulinérzékenységet. Az újonnan megjelenő adatok alátámasztják a glükóz és a trigliceridek “metabolikus nyelőjének” létrehozását, amely a bézs adipociták fejlődésének elősegítésével kezelné az elhízást (Sidossis és Kajimura, 2015). Egy alternatív terápiás megközelítés alapja lehet az olyan szabályozók, mint a TGF-β blokkolása, amelyek akadályozzák a barna és bézs zsírsejtek működését elhízott betegeknél. Egyes vizsgálatok szerint a TGF-β-t semlegesítő antitestek megvédik az állatokat az elhízástól és az inzulinrezisztenciától (Yadav és mtsai., 2011).

Padipociták: betekintés az anyagcsere-betegségek kialakulásába

A metabolikus betegségek molekuláris útvonalainak jellemzéséhez és új kezelési módok azonosításához releváns in vitro modellekre van szükség. “A preadipociták nagyon hasznos sejtmodellt kínálnak. Nemcsak betekintést nyújtanak a kulcsfontosságú humán jelátviteli útvonalakba, hanem platformot is nyújtanak a lehetséges kezelések in vitro teszteléséhez” – magyarázza Olekson. A tudósok a preadipocitákat a zsírszövet működését és differenciálódását irányító fiziológiai és patológiai mechanizmusok vizsgálatára használhatják. “Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott technikák közé tartozik a génexpresszió módosítása és a sejtmarkerek elemzése” – mondja Olekson. “A preadipociták sejtmodellként is használhatók cukorbetegség-vizsgálatokhoz vagy a mesenchymális őssejtek adipogén differenciálódásának megfigyelésére.” A kutatók például összehasonlíthatják a cukorbetegekből származó preadipocitákat az egészséges donorokból származó preadipocitákkal, hogy kimutassák az intracelluláris folyamatokban, a génexpresszióban és a citokinfelszabadulásban mutatkozó különbségeket.

Az egészséges és az immunsejtek közötti kölcsönhatások vizsgálatával a tudósok betekintést nyerhetnek a 2-es típusú cukorbetegséghez társuló adipozitással összefüggő krónikus gyulladásos folyamatok hátterébe. Egy nemrégiben végzett tanulmányban Kongsuphol és munkatársai a zsírszövetet immunsejtekkel együtt tenyésztették egy mikrofluidikus alapú in vitro modellben. Mivel ez lehetővé teszi a citokinek mérését, és adatokat szolgáltat a gyulladásos reakciókról és az inzulinérzékenységről, ez a modell felhasználható lenne a diabetikus gyógyszerek szűrésére.

Ezekhez a kutatókhoz hasonlóan a tudósok világszerte igyekeznek megérteni “újratölthető akkumulátoraink” összetettségét. Az elhízás elleni küzdelem új módszereinek keresése során a zsírszövet rendkívüli plaszticitásába keresnek betekintést.