Tegnap még jól voltak, most már fuldokolnak!

A “flash” (akut) tüdőödéma gyakori kritikus állapot a sürgősségi osztályon, és több kiváltó tényezője és etiológiája is lehet. Miután a fizikális vizsgálat és az EKG alapján kiértékelték az akut szívinfarktus, a tachydysrhythmiák és a billentyűpatológiák lehetőségét, e betegek kezelése a pozitív nyomású nem invazív lélegeztetésen, az akut elő- és utóterhelés csökkentésén, valamint egyéb kiegészítő szereken, például intravénás ACE-gátlókon és furoszemideken alapul. Az akut tüdőödéma diasztolés szívelégtelenség esetén gyorsan reverzibilis állapot lehet, és jellemzően nem igényel végleges légúti kezelést, mivel agresszív kezeléssel gyors javulás érhető el. Miután elolvasta ezt a bejegyzést, remélhetőleg jobban megérti az akut kardiogén tüdőödémát megőrzött ejekciós frakcióval, és jobban ismeri a különböző diagnosztikai és kezelési módokat ezeknél a betegeknél. Kezdjük…

Először az esetet:

Egy 53 éves, ismeretlen kórelőzményű (az állapota által korlátozott) nőt az EMS “STEMI bejelentésként” AMS-szel és dyspnoéval hozta be. Kezdetben a terepen a beteg agonális légzést, diffúzan recsegést, kétoldali LE-ödémát és ST-elevációt mutatott az aVR-ben és diffúz ST-depressziót. A beteget a helyszínen etomidáttal intubálták, és a TE sürgősségi osztályodra szállították.”

Melyek az első lépések?

1. ET-tubus laryngoszkópiával és/vagy hullámforma-kapnográfiával megerősítve
2. Tachypnoe, diffúz recsegés, kétoldali légzési hangok
3. Tachycardia + csökkent perifériás pulzusok
4. Ébresztő, célzott mozgások

IV: Nitroglicerin 400 mcg bolus x 2, propofol a szedációhoz.

O2: Tüdővédő mechanikus lélegeztetés: TV 400 RR 16 PEEP 12 O2: A vizsgálat további része a sürgősségi osztályon változatlan.

Az EKG szinusz tachycardiát mutatott PAC-okkal, minimális ST-elevációjú aVR-t és diffúz ST-depressziót (feltehetően hypoxaemia miatt); LV-megnagyobbodás.

A fekvőhelyi ultrahang diffúz B-vonalakat mutatott minden tüdőmezőben és normális ejekciós frakciót. A CXR kétoldali pangást mutatott, konszolidáció vagy folyadékgyülem nélkül.

A családtól további anamnézist kértek: A beteg kórtörténetében magas vérnyomás, DM, asztma és “megnagyobbodott szív” szerepel. Nem tartja be a gyógyszeres kezelését. Ma az autóban ült, a szokásos egészségi állapotában, és hirtelen légszomja lett, majd megváltozott a légzése. Előző nap enyhe mellkasi fájdalomra és “gázfájdalomra” panaszkodott a felső hasában.”

——————–

Diagnózis

Kezdjük az elején, majd szűkítsük le a beszélgetést a fókuszunkra. Ennek a betegnek tüdőödémája volt, amelyet általában kardiogén versus nem kardiogén osztályozásba sorolnak; a vonatkozó etiológiák és kezelések széles skálán mozognak. Néhány hete tárgyaltuk a nem kardiogén tüdőödémát, amely többnyire tüdővédő lélegeztetési stratégiákat és néhány adjuváns terápiát foglal magában (lásd itt). Most a kardiogén tüdőödéma diagnózisát tárgyaljuk, amely a kórelőzménytől, a vizsgálattól és néhány diagnosztikai modalitástól függ, beleértve az ultrahangvizsgálatot, a BNP-mérést és a mellkasröntgent (CXR).

Ultrahangvizsgálat

A több metaanalízis kimutatta az ágy melletti ultrahangvizsgálat hasznosságát a kardiogén tüdőödéma diagnózisában. A mai EM-világban már köztudottá vált, hogy az ultrahangon látható B-vonalak, különösen a csúcsban, erősen előrejelzik a tüdőödémát; ha az ágy melletti echokardiogrammal kombinálva csökkent ejekciós frakciót (EF) mutat, ez erősen utalhat a tüdőödéma kardiális etiológiájára (érzékenység 94%, specificitás 92%,, +LR 7,4 a B-vonalakra és 4,1 a csökkent EF-re,). Egy nagyon érdekes, magas vérnyomással összefüggő APE-ben szenvedő betegek (kezdet<6 óra, SBP>160, tüdőödéma CXR-lelete) körében végzett vizsgálat azonban kimutatta, hogy az akut tüdőödémában (APE) szenvedő betegek felénél az EF normális volt, és ami még fontosabb, hogy ez a normális EF nem változott az akut epizód alatt és annak megszűnése után végzett echokardiogram között. Ez arra utal, hogy az akut tüdőödémás betegek akár 50%-ánál is előfordulhat izolált diasztolés diszfunkció, ami talán megnehezíti a kardiogén tüdőödéma diagnózisát. Amikor megpróbálták megkülönböztetni a kardiogén APE-t az ARDS-től ebben a környezetben, egy kiváló tanulmány szerint ezek a tüdőleletek CSAK ARDS-ben vannak jelen: megkímélt területek, hiányzó tüdőcsúszás és konszolidációk, a mellhártya vonalának rendellenességei az ARDS-es betegek 100%-ánál, de csak az APE-es betegek 25%-ánál vannak jelen.

Interjekció – Szívelégtelenség megőrzött ejekciós frakcióval (HFpEF)

Az APE-s betegek ezen alcsoportja megőrzött ejekciós frakcióval rendelkezik, más néven HFpEF. Bár ez lehet az APE-betegek egy része, még a csökkent EF-jű betegeknél is hasonló volt az APE epizódja alatt és után mért ejekciós frakció, ami arra utal, hogy a diasztolés diszfunkció nagy szerepet játszhat az APE-ben még csökkent EF mellett is. Ezt támasztja alá Zile és munkatársai tanulmánya is, amely kimutatta, hogy az emelkedett diasztolés tüdőartériás nyomás az EF alapértékétől függetlenül jelentős tényező az akut exacerbációkban.

Béta-natriuretikus peptid

A BNP-vel kapcsolatos újabb adatok azt mutatják, hogy csak nagyon magas szintek esetén hasznos “rule-in”-ként, alacsony értékek esetén pedig inkább az akut dekompenzált szívelégtelenség kizáró tesztjeként. Martindale és munkatársai nagy metaanalízisében a BNP<100 negatív LR-je 0,11, a BNP>1000 +LR-je pedig 7,2 volt.3 Az NT-proBNP<300 negatív LR-je 0,09, az NT-proBNP>1550 +LR-je pedig csak 3,1 volt. Ezek az adatok azonban bonyolultabbá válhatnak, ha az APE-hez társuló tüdőödéma és szívműködési zavar gyorsan bekövetkezik, ami feltehetően a HFpEF exacerbációiban fordul elő. Ez kisebb kamrafal-tágulást eredményezne, legalábbis kezdetben, és ezért alacsonyabb BNP/NT-proBNP-szintekhez vezetne. Erre utal egy tanulmány, amely arról számolt be, hogy a BNP a HFrEF-ben szenvedő betegeknél emelkedettebb volt, mint a HFpEF-ben szenvedő betegeknél (átlag 1320 vs. 535).6

A mellkasi röntgenfelvétel:

A mellkasi röntgenfelvételek rossz vizsgálati jellemzőkkel rendelkeznek az APE szempontjából. Míg a szokásos kardiogén tüdőödéma mintázata kétoldali érszűkület, van a kardiogén tüdőödémának egy alcsoportja, amely egyoldali ödémával is jelentkezhet (~2%). Az ilyen betegek egyik vizsgálatában az ödéma majdnem mind jobb oldali volt, és az etiológia minden esetben súlyos mitrális regurgitáció volt. Ezeknél a betegeknél a halálozás jelentősen megnövekedett (39%, szemben a kétoldali ödéma 8%-ával), valószínűleg a diagnózis késedelme miatt.

———————–

Hyperintenzív akut kardiogén tüdőödéma

Rövid kitérő a patofiziológiára

Most leszűkítettük a vitát a kardiogén és a nem kardiogén tüdőödéma között, pontosabban a hipertóniás krízis által okozott kardiogén ödémára (és nem iszkémia/ billentyűelégtelenség/ ritmuszavar/ veseartéria-szűkület). Ez a baloldali nyomás hirtelen emelkedése, amely a pulmonális kapilláris nyomás emelkedéséhez vezet. Ez következésképpen fehérjeszegény folyadék szűrődését okozza a pulmonális endotheliumon keresztül a pulmonális interstitiumba és az alveoláris terekbe, ami csökkent diffúziós kapacitáshoz, hypoxiához és légszomjhoz vezet. A kompenzációs fokozott szimpatikus tónus és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválódása tachycardiát, fokozott SVR-t és folyadékretenciót okoz, ami a csökkent diasztolés töltési idő és a megnövekedett utóterhelés miatt súlyosbodó tüdőödémához vezet.

A Ventricular-Vascular coupling néven ismert fogalmat szépen összefoglalja Viau és munkatársai tanulmánya. Lényegében a krónikus HTN érmerevedést, valamint kamrai merevedést (HFpEF-ben) és végül kamratágulatot (HFrEF-ben) okoz. A szisztolés vérnyomás akut emelkedése során az utóterhelés (vaszkuláris) növekedése normális esetben a lökettérfogat (kamrai) növekedését idézné elő. HFpEF-ben azonban ez a kamrai válasz nem megfelelő az előterhelés csökkenése miatt (mint tudjuk, a szív egy utánpótlásvezérelt pumpa, de ha merev, mint szívelégtelenségben, a világ összes utánpótlása nem tudja megtölteni a merev LV-t a lüktető térfogat növeléséhez). Ez feloldja a kamra-vaszkuláris illeszkedést, ami a végszisztolés nyomás jelentős emelkedéséhez vezet. A megnövekedett végszisztolés nyomást tovább növeli, hogy a merev nagy artériás erek gyorsabban továbbítják a szisztolé során a kisebb arteriolákból származó ellennyomást (az akut hipertóniás epizódokban a dinamikus szűkület nagy részét a kisebb arteriolák teszik ki). Ezek a nyomások aztán továbbadódnak a tüdőérrendszerbe, ami tüdőödémához vezet. (1. ábra Viau et al, 2015-ből)

——————–

Az eset megoldása:

A beteget intravénás nitroglicerinnel kezelték (400mcg bolus x2, majd 200mcg/perc infúzióval), aminek hatására oxigenizációja és mentális állapota jelentősen javult. A laborvizsgálatok nagyon enyhén emelkedett BNP-t (133), negatív troponint (0,05), leukocitózist (15,2), hyperglykaemiát (300) és légúti acidózist (pH 7,28) mutató ABG-t mutattak. A betegnek kezdetben propofolt adtak, de aztán fentanil infúzióra váltottak (ne feledjük, az intubált betegnél a fájdalomcsillapítás az első). IV enalaprilátot 1,25 mg-ot és IV furosemidet 120 mg-ot adtak. A beteg éberebbé vált, és képes volt követni a parancsokat, valamint megfelelően köhögni, így az extubálás mellett döntöttek. Az életjelek 60-90 percen keresztül jók voltak. A beteget sikeresen extubálták BiPAP-ra (12/6 50%-on), és felvették a kardiológiai osztályra. Fekvőbetegként a betegnek hivatalos ultrahangvizsgálatot végeztek, amely 1. fokozatú diasztolés diszfunkciót és 65%-os megőrzött EF-t mutatott.

——————–

Kezelés

Pozitív nyomású lélegeztetés

A 2013-as Cochrane áttekintés (n=32 vizsgálat) megállapította, hogy a nem invazív pozitív nyomású lélegeztetés (CPAP vagy BiPAP) jelentősen csökkentheti a halálozást (RR 0.66), az endotracheális intubáció szükségességének arányát (RR 0,52) és az intenzív osztályon töltött napok számát (0,89 nap) anélkül, hogy növelné az MI kockázatát a kezelés alatt vagy után. Ez a terápia egyértelműen előnyös, és az egyik első eszközzé vált, amelyhez az akut légszomjjal kapcsolatos számos kórkép kezelésében nyúlunk. Kiváló kezdeti kezelés lehet a nem differenciált dyspnoés betegeknél is, mivel minimális kockázattal jár. Abban az esetben pedig, ha intubációra lehet szükség, a nem invazív lélegeztetés kiváló preoxigenizációt is biztosíthat.”

Furoszemid & Nitrátok

Az intravénás furoszemid alkalmazása mellett és ellen számos érv hangzott el akut exacerbációban. A fő érv a diuretikumok alkalmazása mellett az az adat, amely a dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek többségénél súlygyarapodást mutat (többnyire az előző héten) – ez arra utal, hogy krónikusabb dekompenzációról van szó. Az alkalmazásuk ellen szóló érvek többnyire fiziológiaiak, beleértve egy régi, infúziós furoszemiddel végzett vizsgálatot (1985) CHF-betegeknél, amely kimutatta, hogy a beadást követő 20 percen belül az infúziós furoszemid csökkent stroke-térfogatot okozott, és növelte a szívfrekvenciát, a szisztémás érrendszeri ellenállást, valamint az olyan neurohormonokat, mint a noradrenalin, a renin és a vazopresszin. Van azonban olyan javaslat, hogy ha az IV furoszemidkezelés előtt csökkentik az utóterhelés és a preload csökkentését, akkor ezek a káros hatások elkerülhetők.

Klinikailag kevés jó vizsgálat áll rendelkezésre. Az egyik randomizált, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben az IV furoszemidet hipertóniás APE-ben alkalmazták, a betegeknél nem volt különbség az 1 órán belül észlelt nehézlégzésben (bár vitatható, hogy ez a vizsgálat szempontjából kevésbé releváns kimenetel). Egy másik kórház előtti vizsgálat a furoszemid, a nitrátok és a morfium különböző kombinációit hasonlította össze, ami azt mutatta, hogy a nitrátok a furoszemiddel együtt jobb eredmények felé mutattak, de az 57 beteg 25%-ának nem volt kardiogén tüdőödémája, ami nagyrészt érvényteleníti a vizsgálatot. Egy régebbi RCT, amelyben nagy dózisú izoszorbiddinitrátot (3 mg intravénás bólus x 5) alkalmaztak a furoszemid beadása után, csökkent intubációs arányt mutatott (13% vs. 40%) a további furoszemid és kisebb dózisú izoszorbiddinitrát (1 mg/óra intravénásan) adásához képest, ami arra utal, hogy talán a nitrátok fontosabb kezelést jelentenek, mint a diuretikumok.

A nitrátkezelésnek szilárd élettani alapja van. Csökkentik mind az előterhelést (tudva, hogy az emelkedett diasztolés nyomás hozzájárul az APE-hez), mind az utóterhelést, valamint gátolják a neuroendokrin választ. Az akut szívelégtelenségi szindrómákban alkalmazott nitrátokról szóló 2013-as Cochrane-áttekintés nem mutatott szignifikáns különbséget a nitrátok és más alternatív beavatkozások között a hemodinamikai paraméterek tekintetében, és csak tendenciaszerűen mutatott csökkenő mellékhatásokat 3 órán belül a nitrátok esetében a placebóhoz képest. A felülvizsgálat kiemelte a magas minőségű bizonyítékok hiányát, és ezek az eredmények nagyrészt csak egy vizsgálaton alapultak.

A nagy dózisú nitroglicerin adásáról sokat beszéltek ezeknél a betegeknél. Egy 2007-ben végzett, nem kontrollált vizsgálat, amelyben 3 percenként 2 mg intravénás nitroglicerin bólusokat alkalmaztak legfeljebb 10 alkalommal, azt mutatta, hogy ez a terápia viszonylag biztonságos; hipotenzió csak a betegek 3,5%-ánál alakult ki. A korábbi kontrollokhoz képest (ismét nem ideális vizsgálati terv) a nagy dózisú nitroglicerinhez kevesebb intubációra volt szükség (13% vs. 26%), és csökkent az intenzív osztályra való felvétel (38% vs. 80%). Ugyanakkor ebben a vizsgálatban is ritkán alkalmaztak CPAP-ot vagy NIPPV-t (7-20%), ami a vizsgálat idején a szokásos ellátás különbségét mutatja.

ACE-gátlók

Az intravénás angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók alkalmazását javasolták kiegészítő kezelésként, tekintettel az utóterhelést csökkentő és a neurohormonális aktivációt (renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer) lefelé szabályozó hatásukra. Egy prospektív RCT-ben a kaptoprilt placebóval hasonlították össze az intravénás furoszemiddel, nitrátokkal és morfinnal végzett kezelés után. A kaptoprilt szublingválisan kapó betegek tünetei 30 percen belül szignifikánsan jobban javultak (43%-os javulás a 25%-kal szemben), és nem szignifikánsan csökkent a mechanikus lélegeztetés szükségessége (9% a 20%-kal szemben). Bár ezt a vizsgálatot korlátozta a validált kimeneti mérőszám hiánya (a javulást egy nem validált pontszámmal mérték). A szublingvális kaptopril alkalmazása összefüggésbe hozható az intenzív osztályra való felvétel (OR 0,29) és az intubáció (0,16) csökkenésével. Fiziológiai szempontból vannak olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy a nitrátok és a kaptopril kombinációja kedvező, szinergista hemodinamikai hatásokkal jár. Egy vizsgálatban, ahol a két kezelést kombinálták, nagyobb mértékben csökkent a szisztémás és a pulmonális érellenállás, valamint nagyobb mértékben nőtt a stroke-térfogat.

Morfin:

A nagy ADHERE regiszter eredményei azt mutatják, hogy a morfium adása akut, dekompenzált szívelégtelenség esetén 4,8-as esélyhányadossal független előrejelzője volt a megnövekedett kórházi halálozásnak. Újabb tanulmányok a megnövekedett mortalitás és morbiditás (pl. intenzív osztályra való felvételek vagy intubálási arányok) közötti szoros összefüggésre utalnak, bár az ok-okozati összefüggést a kutatási módszertanok miatt nehéz megállapítani. A jelenlegi bizonyítékok nem támasztják alá a morfium rutinszerű alkalmazását az APE kezelésében.

——————–

Összefoglaló:

1. A kardiogén APE megkülönböztethető a nem kardiogén APE-től a kórelőzmény, fizikális vizsgálat, ultrahangvizsgálat, BNP
2. A tüdőödéma legpontosabb, könnyen elérhető vizsgálata az ágy melletti ultrahangvizsgálat.
3. AHFpEF felelős a kardiogén APE nagy részéért.
4. Még ha nincs is térfogattúlterhelés, a megnövekedett diasztolés nyomás és a szimpatikus aktiváció nagy szerepet játszik az APE-ben.
5. A nem invazív lélegeztetéssel történő kezelés javíthatja a mortalitást, és kiváló ötlet, mivel biztonságos és a dyspnoés betegnél számos kórkép széles körű kezelését teszi lehetővé.
6. A jelenlegi bizonyítékok általánosságban alátámasztják, hogy az iv. nitrátok (akár nagy dózisban, 2 mg-ig) és az intravénás ACE-gátlók biztonságosak és hatékonyak, bár magas minőségű bizonyítékok hiányoznak.
7. Az iv. furoszemidet, ha folyadékkal túlterhelt betegnek adjuk, a nitrát- és ACE-gátló kezelés után kell adni, hogy elkerüljük a nem szándékosan megnövekedett vaszkuláris tónust.
8. Kerüljük a morfium alkalmazását ezeknél a betegeknél.

——————–

Al Deeb M, Barbic S, Featherstone R, Dankoff J, Barbic D. Point-of-care ultrasonography for the diagnosis of acute cardiogenic pulmonary oedema in patients presenting with acute dyspnea: a systematic review and meta-analysis. Acad Emerg Med. 2014 Aug;21(8):843-52.

Gottlieb M, Bailitz J. What Is the Clinical Utility of Bedside Ultrasonography in the Diagnosis of Acute Cardiogenic Pulmonary Edema in the Undifferentiated Dyspneic Patient? Ann Emerg Med. 2015 Sep;66(3):283-4.

Martindale JL, Wakai A, Collins SP, Levy PD, Diercks D, Hiestand BC, Fermann GJ, deSouza I, Sinert R. Diagnosing Acute Heart Failure in the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-analysis. Acad Emerg Med. 2016 Mar;23(3):223-42.

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. A magas vérnyomással járó akut tüdőödéma patogenezise. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):17-22.

Copetti R, Soldati G, Copetti P. Chest sonography: a useful tool to differentiate acute cardiogenic pulmonary oedema from acute respiratory distress syndrome. Cardiovasc Ultrasound. 2008 Apr 29;6:16.

Dal-Bianco JP, Jaffe AS, Bell MR, Oh JK. Szívműködés és agytípusú natriuretikus peptid első villanásos tüdőödémában. Mayo Clin Proc. 2008 Mar;83(3):289-96.

Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr, Abraham WT, Smart FW, Stevenson LW, Kueffer FJ, Bourge RC. Átmenet a krónikus kompenzáltból az akut dekompenzált szívelégtelenségbe: az intrakardiális nyomás folyamatos monitorozásából nyert patofiziológiai meglátások. Circulation. 2008 Sep 30;118(14):1433-41.

Attias D, Mansencal N, Auvert B, Vieillard-Baron A, Delos A, Lacombe P, N’Guetta R, Jardin F, Dubourg O. Prevalence, characteristics, and outcomes of patients presenting with cardiogenic unilateral pulmonary oedema. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1109-15.

Viau DM, Sala-Mercado JA, Spranger MD, O’Leary DS, Levy PD. A hipertóniás akut szívelégtelenség patofiziológiája. Heart. 2015 Dec;101(23):1861-7.

Johnson JM. Az akut kardiogén tüdőödéma kezelése: irodalmi áttekintés. Adv Emerg Nurs J. 2009 Jan-Mar;31(1):36-43.

Vital FM, Ladeira MT, Atallah AN. Nem invazív pozitív nyomású lélegeztetés (CPAP vagy bilevel NPPV) kardiogén tüdőödéma esetén. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD005351.

Besnier E, Guernon K, Bubenheim M, Gouin P, Carpentier D, Béduneau G, Grangé S, Declercq PL, Marchalot A, Tamion F, Girault C. Preoxygenation with high-flow nasal cannula oxygen therapy and non-invasive ventilation for intubation in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2016 Aug;42(8):1291-2.

Baillard C, Fosse JP, Sebbane M, Chanques G, Vincent F, Courouble P, Cohen Y, Eledjam JJ, Adnet F, Jaber S. Noninvasive ventilation improves preoxygenation before intubation of hypoxic patients. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):171-7.

Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, Gill TM, Krumholz HM. A szívelégtelenség miatti kórházi kezelést megelőző súlyváltozás mintázatai. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1549-54.

Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Akut érszűkítő válasz intravénás furoszemidre krónikus pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A neurohumorális tengely aktiválása. Ann Intern Med. 1985 Jul;103(1):1-6.

Kraus PA, Lipman J, Becker PJ. A furoszemid akut előterhelési hatásai. Chest. 1990 Jul;98(1):124-8.

Holzer-Richling N, Holzer M, Herkner H, Riedmüller E, Havel C, Kaff A, Malzer

R, Schreiber W. Randomized placebo controlled trial of furosemide on subjective perception of dyspnoea in patients with pulmonary oedema because of hypertensive crisis. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):627-34.

Hoffman JR, Reynolds S. A nitroglicerin, a morfium és a furoszemid összehasonlítása a feltételezett kórház előtti tüdőödéma kezelésében. Chest. 1987 Oct;92(4):586-93.

Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, Faigenberg Z, Miller R, Simovitz A, Shaham O, Marghitay D, Koren M, Blatt A, Moshkovitz Y, Zaidenstein R, Golik A. Nagy dózisú izoszorbiddinitrát és kis dózisú furoszemid kontra nagy dózisú furoszemid és kis dózisú izoszorbiddinitrát randomizált vizsgálata súlyos tüdőödéma esetén. Lancet. 1998 Feb 7;351(9100):389-93.

Wakai A, McCabe A, Kidney R, Brooks SC, Seupaul RA, Diercks DB, Salter N, Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 6;(8):CD005151.

Levy P, Compton S, Welch R, Delgado G, Jennett A, Penugonda N, Dunne R, Zalenski R. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis. Ann Emerg Med. 2007 Aug;50(2):144-52.

Hamilton RJ, Carter WA, Gallagher EJ. Az akut tüdőödéma gyors javulása szublingvális kaptoprillal. Acad Emerg Med. 1996 Mar;3(3):205-12.

Sacchetti A, Ramoska E, Moakes ME, McDermott P, Moyer V. Effect of ED management on ICU use in acute pulmonary oedema. Am J Emerg Med. 1999 Oct;17(6):571-4.

Halon DA, Rosenfeld T, Hardoff R, Lewis BS. . Kardiológia. 1994;84 Suppl 1:43-51. Olasz.

Ellingsrud C, Agewall S. Morphine in the treatment of acute pulmonary oedema-Why? Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:870-3.

Sosnowski MA. Áttekintő cikk: Az ópiátok hatásának hiánya az akut kardiogén tüdőödéma kezelésében. Emerg Med Australas. 2008 Oct;20(5):384-90.