Bizonyos a diagnózisban?

Mire kell figyelni az anamnézisben

A betegek általában neurológiai károsodással, azaz ataxiával jelentkeznek az élet első hónapjaitól kezdve. A törzsi ataxia (a törzs oszcillációja) az 5-6. élethónapban lehet nyilvánvaló, míg a járási ataxia akkor jelentkezik, amikor az érintett gyermek járni kezd, gyakori esésekkel. Az okulomotoros apraxia (lassú vagy hiányzó akaratlagos szemmozgások) a második életévtől kezdve jelentkezik. A neurodegeneráció progresszív, és a betegeket az élet második évtizedében kerekesszékbe kényszeríti (1. ábra).

1. ábra.

Sok beteg (mintegy 70%) visszatérő sinopulmonális fertőzésben szenved, ami legtöbbjüknél tizenéves korban halálhoz vezet. A második halálozási ok a T-sejtes leukémia vagy limfóma, ritkábban a szolid tumorok megjelenése. A betegséggel járó drámai radiohyperszenzitivitás megnehezíti a tumorellenes kezeléseket, ezért általában csillapított protokollokat alkalmaznak.

Jellegzetes leletek a fizikális vizsgálaton

A betegség második jellemzője az oculocutan telangiectasiák jelenléte (2. ábra), amelyek a betegek több mint 90%-ánál vannak jelen. Cutaneusan gyakran észlelhetők café-au-lait foltok, granulómák, hypo- és hyperpigmentált területek, valamint korai őszülő hajszálak. Sok betegre jellemző a progeroid aspektus.

A diagnosztikai vizsgálatok várható eredményei

A diagnózist alátámasztja a szérum alfafetoprotein magas szintje és a kromoszómatörések fokozott aránya, mind a spontán, mind a gamma-sugárzás és a radiomimetikus gyógyszerek által kiváltott, valamint az ATM fehérje hiánya (amint azt a Western Blot analízis mutatja). A nukleáris mágneses rezonancia képalkotás (NMR) nem specifikus kisagyi atrófiát mutat, amely a vermis és/vagy a féltekéket érinti, valamint a negyedik kamra megnagyobbodását.

Diagnózis megerősítése

A diagnózis megerősítése néha nehéz az enyhébb fenotípusú betegeknél; az AT-LD-vel (ataxia telangiectasia-like disorder), AOA1 és AOA2-vel (ataxias with oculomotor apraxia type 1 and 2 (AOA1, AOA2) szemben a differenciáldiagnózis elsősorban a specifikus antitestekkel végzett többszörös Western blot alapján történik a laboratóriumban. Az ATM-gén denaturáló nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (DHPLC), közvetlen szekvenálással és/vagy multiplex ligációfüggő szondaméréssel (MLPA) végzett molekuláris elemzése adja a diagnózis végleges megerősítését.

Ki van kitéve a betegség kialakulásának kockázatának?

Ataxia telangiectasia autoszomális recesszív módon öröklődik, ami azt jelenti, hogy két egészséges szülő, akik mindketten egy ATM-mutáció hordozói, minden terhesség során 25%-os kockázattal szülnek érintett gyermeket. Más autoszomális recesszív betegségekhez hasonlóan a vérrokonság is kockázati tényező. Az Ataxia Telangiectasia világszerte jelen van.

Mi a betegség oka?

Etiológia

Ataxia telangiectasiát az ATM gén biallelikus mutációi okozzák

Patofiziológia

Az ATM gén a sejtciklus és a sejtek oxidatív stresszre és a DNS kettős szálszakadásaira, a DNS legmérgezőbb elváltozásaira adott válaszreakciójának szabályozója. Az ATM fehérje hiánya a sejtciklus diszregulációjához, a DNS-léziók javításának elmaradásához és a kromoszómakárosodás megnövekedett arányához vezet.

Szisztémás vonatkozások és szövődmények

Ataxia Telangiectasia multiszisztémás betegség, neurológiai, immunológiai és endokrinológiai jellemzőkkel. A legszembetűnőbb szövődmény a sinopulmonális fertőzések kiújulása, az immunhiány és/vagy a nyelési nehézség miatt, ami aspirációt okoz (ab ingestis pneumoni). Az immunglobulinok rendszeres infúziója és a folyamatos fizioterápiás támogatás késleltetheti e hiányosságok következményeit.

Kezelési lehetőségek

A betegség elsődleges megnyilvánulásainak megelőzése eddig sikertelen volt. Minimális vagy nulla hatású tüneti terápiákkal próbálkoztak az elmúlt években. Az utóbbi időben néhány betegről kimutatták, hogy érzékenyek a kortikoszteroidterápiára. Jelenleg béta- és dexa-metazon terápiás kísérletek folynak, hogy bővítsék a kezelt betegek számát, és megtalálják az optimális dózist, amely csökkentheti a tartós kortikoszteroid-kezelés járulékos hatásait.

A betegség optimális terápiás megközelítése

A betegeknek folyamatosan fizioterápiában kell részesülniük, különösen a légzési problémák enyhítésére. A hippoterápia is eredményes, különösen az ataxiás testtartás javítására. A betegség klasszikus, súlyos formájában szenvedő betegeknél 10-12 éves korig kerekesszékre van szükség.

Betegkezelés

A betegek követése mind a neurológiai, mind az immunológiai problémák miatt kötelező. Mindazonáltal a hatékony terápia hiánya miatt a progresszív kachexia megállíthatatlan. Rosszindulatú daganat jelenléte esetén csillapított terápiás protokollokat kell alkalmazni.

A betegkezelésben figyelembe veendő szokatlan klinikai forgatókönyvek

A diagnosztikai eszközök finomodásának köszönhetően az utóbbi években megnőtt a felnőtt korban diagnosztizált betegek száma. Ezeknél a betegeknél a neurológiai tünetek későn (legalább a pubertáskor után) jelentkeznek, általában perifériás érintettséggel (hipotónia, tremor, chorea) kezdődnek.

Az ataxia évekkel a megjelenés után válik nyilvánvalóvá, és évekig enyhe maradhat, lehetővé téve egy teljesen normális életet és a reprodukciót is. Tekintettel az enyhe fenotípusra, a szérum alfafetoprotein dózisa véleményünk szerint kötelező minden idiopátiás ataxiás felnőtt betegnél, és negatív molekuláris eredményekkel a felnőttkori ataxia egyéb formái tekintetében.

A klasszikus betegeknél az életminőség javulása az utóbbi két évtizedben meghosszabbította az élettartamot; ennek következtében , a tumoros AT betegek száma nő, és gyakran írnak le szolid tumorokat (meningioma, emlő- és gyomorkarcinóma stb.). Az onkológusoknak körültekintőnek kell lenniük ezen betegek kezelésében, csillapított protokollok alkalmazásával, valamint a radiológiai vizsgálatok mennyiségének csökkentésével.

Mi a bizonyíték?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. “Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 szept. 14. (A vizsgálat célja a betametazon terápiásan hatékony legkisebb dózisának értékelése volt az AT neurológiai tüneteire hat reagáló AT-ben szenvedő betegnél. A szerzők megállapították, hogy a betametazon minimális dózisban is hatásos az AT-ben, és IIIA osztályú bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a betametazon nagyon alacsony dózisban is hatásos az ataxia-telangiectasiában szenvedő betegek neurológiai tüneteinek javításában.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. “Betamethasone and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Ez az első beszámoló a központi idegrendszeri tünetek ellenőrzéséről ataxia-telangiectasiás betegeknél. Leírja a kortikoszteroidterápia hatékonyságát a központi idegrendszeri tünetekre egy ataxia-telangiectasiás gyermeknél, akinél a neurológiai tünetek javultak, amikor időnként betametazont kapott az asztmás hörghurutos rohamok kezelésére.)

Chun, HH, Gatti, RA. “Ataxia-telangiectasia, egy fejlődő fenotípus”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Ez az áttekintő cikk leírja az ataxia-telangiectasia elemeit, összefoglalja a laboratóriumi eredményeket, és meghatározza a más autoszomális recesszív kisagyi ataxiáktól (ARCA), például a Friedreich-taxiától, a Mre11-hiánytól (AT-szerű betegség) és az oculomotoros apraxiák 1 (aprataxinhiány) és 2 (senataxinhiány) molekuláris vizsgálatok alapján megkülönböztetett jellemzőit.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. “Cutan granulomák mint prezentáló jel ataxia-telangiectasiában”. Dermatology. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (A telangiectasia az ataxia-telangiectasia (AT)klasszikus bőrlelete, és gyakran ez az a fizikai lelet, amely a diagnózisra utal. A szerzők beszámolnak egy betegről, akinél a nem fertőző bőrgranulomák voltak az AT prezentáló bőrjellemzői, és tárgyalják a hasonló bőrgranulomákkal társuló immunhiányos szindrómákat.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. “The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Ez a cikk részletesen áttekinti az ataxia-telangiectasia genetikai hibáját és annak szerepét a betegségre oly jellemző kromoszóma-instabilitásban és sugárérzékenységben, hangsúlyozva a hiba természetével kapcsolatos felismeréseket, amelyeket a felelős gén, az ATM közelmúltbeli, pozicionális klónozással történő azonosítása nyújtott.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. “Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (Az AT klinikai diagnózisa 4 éves kor előtt nehéz. A szerzők három korán kezdődő, 12, 18 és 22 hónapos korban diagnosztizált AT-beteg klinikai és citogenetikai adatait közlik.”

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. “Szemmozgási rendellenességek Ataxia Telangiectasiában”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Bár a kóros szemmozgások az ataxia telangiectasia egyik kiemelkedő jellemzője, az okulomotoros diszfunkció jellemzőiről csak a betegek kis csoportjaiban számoltak be. A szerzők 56 ataxia telangiectasiás beteg szemmozgását vizsgálták, 33 személynél elektrookulográfiás felvételeket szereztek a szemmozgásokról.)

Louis-Bar, D. “Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (Az AT-ben szenvedő betegek első leírását Syllaba és Henner publikálta 1926-ban. Három serdülő cseh testvérről számoltak be, akiknél progresszív choreoathetosis és feltűnő okuláris telangiectasia fordult elő, mint a Ramsay Hunt-féle familiáris kettős athetosis egyik változata. 1941-ben Louis-Bar publikált egy második klinikai leírást egy 9 éves belga fiúról, akinek progresszív kisagyi ataxiája és kiterjedt, naevoid foltokban eloszló cutan telangiectasiája volt; sem családi anamnézisről, sem patológiai vizsgálatokról nem számoltak be. A szerző a szindrómát egy korábban le nem írt, a phakomatózisok közé tartozó entitásként azonosította, amely vagy a Sturge-Weber-szindróma egyik változata, vagy egy különálló új entitás.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. “A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science. 268. évf. 1995. pp. 1749-53. (Az ATM gént, amely az autoszomális recesszív ataxia telangiectasia betegségben mutálódik , pozicionális klónozással azonosították a 11q22-23 kromoszómán. Az ATM felfedezése javította az AT és a kapcsolódó szindrómák megértését, és lehetővé teheti az AT heterozigóták azonosítását, akik fokozott rákkockázatnak vannak kitéve)

.