Botulinum toxin A a blefarospasmus kezelésében: 10 éves tapasztalat
Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização
Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
Munkatárs, a Neurológiai Osztály Mozgászavarok Klinikája, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brazília (HC FMUSP)
IICoordinátor, a Neurológiai Osztály Mozgászavarok Klinikája, HC FMUSP
Korrespondencia
ABSTRACT
Az A-típusú botulinum toxin (BTX) hosszú távú hatásának értékelésére a blepharospasmus kezelésében, retrospektív elemzést végeztek a São Paulo-i Orvosi Egyetem Neurológiai Tanszékének Mozgászavarok Klinikáján 1993 és 2003 között kezelt betegekről. Összesen 379 BTX-kezelést adtak 30 blepharospasmusos betegnek. Az alanyok hatvanhat százaléka használt szájon át szedhető gyógyszert dystonia kezelésére, és csak 15 százalékuk számolt be kielégítő válaszról erre a kezelésre. A betegek 93 százaléka az első BTX-injekciót követően jelentős javulást mutatott. Az első és az utolsó injekciót összehasonlítva nem volt csökkenés a válaszban. A betegek 53%-ánál legalább egyszer jelentkeztek mellékhatások, többnyire kisebbek. Hat beteg (20%) abbahagyta a kezelést, de másodlagos rezisztencia nem fordult elő.
Kulcsszavak: botulinum toxin, blepharospasmus, dystonia.
RESUMO
Para avaliar os efeitos a longo prazo da toxina botulínica tipo A (BTX) no tratamento do blefaroespasmo foi realizado estudo retrospectivo no Ambulatório de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo de 1993 a 2003. Összesen 379 BTX-alkalmazást alkalmaztak 30 blepharospasmusos betegnél. A botulinum toxin kezelést megelőzően a betegek 63%-a alkalmazott szájon át szedhető gyógyszert a szemhéjgörcs kezelésére, de csak 15%-uk számolt be kielégítő válaszról erre a kezelésre. A betegek 93 százaléka jelentős választ adott az első BTX-alkalmazásra. Nem volt csökkenés a válaszban, amikor a betegek első és utolsó feljegyzett alkalmazását hasonlították össze. A betegek 53%-ánál a kezelés során legalább egyszer előfordultak mellékhatások, többnyire enyhék. Hat beteg abbahagyta a kezelést, de másodlagos rezisztencia nem fordult elő.
Kulcsszavak: botulinum toxin, blepharospasmus, dystonia.
A botulinum toxin (BTX) gátolja az acetilkolin felszabadulását a neuromuszkuláris csomópontban, ami hónapokig tartó izombénuláshoz vezet1. A legerősebb biológiai idegméregként tartják számon, amely magas megbetegedést és halálozást okoz. Ez a tény vezetett a toxin téves megítéléséhez a múltban2. Az elmúlt évtizedben azonban teljesen megújult a botulinumtoxinról alkotott kép, és ma már széles körben ismert, többféle indikációval rendelkező terápiás szer3 , különösen azután, hogy az arckozmetika ránctalanító eszközeként széles körben forgalomba hozták a nyilvánosság számára. Mindemellett forradalmasította számos krónikus neurológiai rendellenesség kezelését, jelentősen javítva a spaszticitás, a hemifaciális görcs, a görcsös diszfónia, a hiperhidrózis, valamint számos dystonikus állapot miatti életminőséget és fogyatékosságot. Brazíliában a BTX-et 1992-ben engedélyezték különböző mozgászavarok kezelésére, és sikeresen alkalmazták a blepharospasmus (BP) kezelésében. E kezelés megjelenése előtt a BP-t olyan fogyatékosságot okozó állapotnak tekintették, amely rosszul reagált a szájon át szedhető gyógyszerekre. Mivel krónikus betegségről van szó, fontos, hogy a kezelési stratégiák hosszú fenntartási idő után is biztonságosak és hatékonyak legyenek, és hogy a betegek elégedettségről számoljanak be a hosszan tartó kezeléssel kapcsolatban.
Mivel hazánkban nincsenek korábbi beszámolók a BTX hosszú távú hatásairól a blepharoespasmus kezelésében, e cikk célja, hogy ismertesse a 10 éves tapasztalatok utáni eredményeinket.
MÓDSZER
Retrospektív elemzést végeztünk 30 beteg adataiból, akik az elmúlt 10 évben (1993-2003) a São Paulo-i Orvostudományi Egyetem (HC-USPSM) Neurológiai Osztályának Mozgászavarok Klinikáján (Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine) A típusú botulinum neurotoxint (Botox-Allergan) kaptak, hogy leírjuk a blepharospasmus BTX-szel történő kezelésének hosszú távú hatékonyságát és mellékhatásait. A betegek kórtörténetét a társbetegségek és a korábban szájon át szedett gyógyszerek vagy sebészeti beavatkozások tekintetében jelentették.
A beadás sémáját a Consky4 által javasolt eredeti séma alapján módosított 10 szimmetrikus pont szerint végezték (1. ábra). Az injekció beadási helyeit néha változtatták az egyes alkalmazások után elért toxinhatások függvényében, akár a hatékonyság fokozása, akár a járulékos hatások csökkentése érdekében. Az első alkalmazáskor a dózis általában pontonként 5 egység volt. A következő injekciók során a dózist a terápiás válasz és a tolerancia alapján számították ki.
Az alkalmazás hatékonyságát a beteg a funkcionális károsodás szubjektív mértékét mérő skála (Columbia University Rating Scale)5 alapján értékelte. A hatás időtartamát is rögzítették, és azt a beteg a maximális hatás idejeként jelentette, nem számítva a maradványhatásokat, ha annak időtartama sokkal hosszabb volt, és sokszor a következő alkalmazásig tartott. Az injekciók közötti intervallumot az előző injekciók során megfigyelt hatás időtartama alapján állapították meg. Mind az adagolás, mind az egyes alkalmazások közötti időköz betartotta a neurológiai állapotok kezelése során a BTX-antitestek kialakulásának kockázatát minimalizáló általános ajánlásokat6-8 . Az egyes eljárásokra vonatkozó általános szabályok a következők voltak: a legjobb hatékonyságot elérő legkisebb dózis alkalmazása; az emlékeztető injekciók elkerülése; a leghosszabb tolerálható és 3 hónapnál nem rövidebb időköz. A járulékos hatás gyakoriságát minden egyes beteg egy mindent vagy semmit változóval jelentette, amely arra utal, hogy a kezelés során legalább egyszer előfordult.
Eredmények
Egy 10 éves időszak alatt 30 BP-ben szenvedő betegnél összesen 379, több helyen beadott BTX-injekcióval végzett kezelést alkalmaztak. A betegek átlagéletkora a tünetek megjelenésekor 53,1 év (SD 9,87), a kezelés megkezdésekor 58 év volt; 80%-uk nő volt. A betegek 22%-a megfelelt a Meige-szindróma kritériumainak (dystonikus hiperaktivitás, amely nemcsak a szemkörnyéki izmokat érinti, hanem az arc alsó részének izmait is, mint például a perioralis, állkapocs- és platismalis izmokat9), 23%-uknak pedig más koponya- vagy nyaki régiót érintő dystonia volt, főként nyaki dystonia (e betegek 66%-a). A BTX-kezelést megelőzően a betegek 63%-a használt szájon át szedhető gyógyszereket dystonia kezelésére (73% biperident, 63% valamilyen benzodiazepint, 21% baclofent; egyéb gyógyszereket a betegek kisebbsége használt). Ezeknek a betegeknek csak 15%-a számolt be jó válaszról a szájon át szedhető gyógyszerekkel.
A betegek 93%-a mutatott jelentős javulást az első BTX-injekcióval. Az átlagos javulás az első alkalmazáskor azoknál, akik reagáltak, 69% volt. Az injekciókra adott átlagos válasz azoknál, akik a BTX-kezelést megelőzően szájon át szedett gyógyszereket szedtek, 74% volt, azoknál pedig, akik nem szedtek gyógyszereket, 62%; ezt a különbséget azonban Student t-teszttel elemeztük, és kiderült, hogy nem szignifikáns (p=0,5272). Az átlagos követési idő 4,95 év volt, átlagosan 12,63 alkalmazást végeztek betegenként, és 60,93 egységet alkalmaztak (SD=19,38). A javulás átlagos időtartama 2,64 hónap volt. Az utolsó alkalmazáskor jelentett átlagos előny a még nyomon követés alatt álló betegeknél 71,96% volt. Öt beteg elérte a 10 éves követési időt, ezeknél a betegeknél az utolsó alkalmazásra adott átlagos válasz több mint 10%-kal magasabb volt, mint az első alkalmazásra adott válasz, de ezt a különbséget a betegek kis száma miatt nem elemeztük. Általánosságban elmondható, hogy a betegek válasza nem csökkent a követési időszak alatt, amint az a 2. ábrán látható.
A kezelés során a betegek 53%-ánál legalább egyszer jelentkeztek – többnyire kisebb – mellékhatások, a leggyakoribb a ptosis (81%), amelyet a diplopia (12,5%) követett. Hat beteg (20%) különböző okokból abbahagyta a kezelést. Közülük háromnál elsődleges rezisztencia alakult ki. Közülük kettőnél eletroneuromyográfiával igazolt szemnyitási apraxia állt fenn. Egy betegnél csak 1 alkalmazás volt eredménytelen, és abbahagyta a kezelést. Másodlagos rezisztencia egyetlen esetben sem fordult elő. Egy beteget, aki a kezelés kezdetén nem reagált megfelelően a BTX injekciókra, neurektómiára utaltak, és ezt követően kielégítő választ mutatott a BTX alkalmazásokra, átlagosan 60%-os válaszadási aránnyal.
DISZKURZUS
Az eredmények azt bizonyították, hogy a BTX injekciók nagyon jó válaszadási arányt biztosítottak tartós hatással, míg az orális gyógyszeres kezelés nagyon nem volt kielégítő, és nem befolyásolta a BTX kezelésre adott választ. Véleményünk szerint az orális gyógyszeres kezelés kipróbálása (amit a szakirodalom is javasol10 ) ajánlott, mivel az állami szolgálatoknál a BTX-kezelésre általában nagyon hosszú a várólista.
A szakirodalomban néhány szerző hasonló eredményeket közölt különböző neurológiai mozgászavarok11,12, hyperhydrosis13, valamint egyéb betegségek14 hosszú távú kezeléséről. A blepharospasmusról néhány esetet különböző neurológiai rendellenességek nagy kezelési sorozataiba vettek fel, és eredményeik hasonlítottak a jelen vizsgálatban megfigyeltekhez15. A BTX izomban való hosszú távú alkalmazásával kapcsolatos aggodalmak cáfolhatók, mivel Borodic16 nem mutatott ki irreverzibilis izomsorvadást 11 olyan beteg orbicularis oculi izmainak szövettani elemzése során, akik 3,5 éven keresztül botulinum toxint kaptak.
A mellékhatások látszólag magas aránya (53%) ebben az elemzésben magyarázható, mivel a járulékos hatásokat akkor pontozták, ha legalább egyszer jelentkeztek. Ez ellentétben áll más irodalmi adatokkal17 , amelyek a járulékos hatáshoz kapcsolódó injekciók arányát veszik figyelembe a rövid időszak alatt beadott összes injekció között. Ez általában csökkenti a bejelentett mellékhatások százalékos arányát, mivel azok elkerülhetők az eljárás megváltoztatásával, ami a jövőbeni injekciók során csökkenti a járulékos hatások arányát. Mindazonáltal a járulékos hatások a mi sorozatunkban jól tolerálhatók voltak, és nem álltak összefüggésben a kezelés abbahagyásával. A ptosis a BTX levator palpebrae izomra gyakorolt hatásával függ össze, míg a diplopia ritkább, és általában a BTX lateralis rectus izomra gyakorolt hatásával függ össze18 , akár a toxin túlzott diffúziója, akár az alkalmazási pontok rossz elhelyezése miatt a palpebrae superiorban. Mindkettő elkerülhető az injekció beadásának helyének korrekciójával, a dózis csökkentésével vagy hígítással. A szemhéj középső részét elkerülő ptosis és a diplopia megelőzhető a tűnek az injekció beadásának helyétől oldalsó irányban történő elhelyezésével. A szemnyitási apraxia, bár meglehetősen ritka, korábban összefüggésbe hozták a BTX-rezisztenciával19 , és a mi sorozatunkban a betegek abbahagyják a kezelést. Bár a szakirodalomban már beszámoltak a botulinum toxinnal végzett blepharospasmus-kezeléssel szembeni másodlagos rezisztenciáról20 , a mi betegeink közül egyiknél sem fordult elő ez a fejlemény.
Az eredmények összességében azt mutatták, hogy a BTX a blepharospasmus biztonságos és hatékony kezelése, és a mellékhatások többsége jól tolerálható volt. A jelen vizsgálatban elért válaszszintek összehasonlíthatóak voltak az általános irodalomban elértekkel. Ezekben a sorozatokban a betegek többsége 70% és 90% közötti szubjektív javulásról számolt be20. A kezelés különböző okokból történő abbahagyása szintén alacsony volt a 10 éves követés után. A mi sorozatunkban a hatékonyság hosszú kezelési időszakok után is fennmaradt, a betegek nagyfokú elégedettsége mellett.
Köszönet – A betegek adatainak elemzésében nyújtott segítségéért köszönetet mondunk Dr. Alexandre Maria Santosnak, a São Paulo-i Egyetem Orvosi Karának Neurológiai Osztálya, Idegsebészeti Osztálya, Hospital das Clínicas kórházának munkatársának.
1. Moore P. A botulinum toxinnal történő kezelés általános és klinikai vonatkozásai. In Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.
2. Erbguth FJ. Történeti jegyzetek a botulizmusról, a Clostridium botulinumról, a botulinum toxinról és a toxin terápiás alkalmazásának gondolatáról. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.
3. Misra VP A botulinum toxin megváltozott képe. Br Med J 2002;325:1188.
4. Workshop: “Treinamento para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial”, ministrado pelo Dr Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.
5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.
6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum antitestek A típusú botulinum toxinnal kezelt dystonikus betegeknél: gyakoriság és jelentőség. Neurology 1993;43:1715-1718.
7. Dressler D. A botulinum toxin terápia antitest okozta sikertelenségének klinikai megjelenése és kezelése. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.
8. Jankovic J, Schwartz K. Válasz és immunrezisztencia botulinum toxin injekciókra. Neurology 1995;45:1743-1746.
9. Tolosa E, Marti MJ. Blepharospasmus-oromandibularis dystonia szindróma (Meige-szindróma): klinikai szempontok. Adv Neurol 1988;49:73-84.
10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson-kór és mozgászavarok, negyedik kiadás, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.
11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Botulinum toxin A kezelés primer hemifaciális spasmus esetén: 10 éves multicentrikus vizsgálat. Arch Neurol 2002;59:418-420.
12. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A oromandibularis dystoniában szenvedő betegeknél: hosszú távú követés. Neurology 1999;53:2102-2107.
13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. A fokális hiperhidrózis kezelése A-típusú botulinum toxinnal: 61 beteg hosszú távú követése. Br J Dermatology 2001;145:289-293.
14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Botulinum toxinnal kezelt achalasiás betegek hosszú távú követése. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.
15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. A botulinum toxin A hosszú távú hatékonysága különböző rendellenességek kezelésében 10 éves időszak alatt. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
16. Borodic GE, Ferrante R. Ismételt botulinum toxin injekciók hatása az orbicularis oculi izomra. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.
17. Naumann M, Moore AP. Az A típusú botulinum toxin hosszú távú biztonságossága. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.
18. Dressler D. Botulinum toxin terápia. New York: Thieme, 2000:39-93.
19. Krack P, Marion MH. “A szemhéjnyitás apraxiája” egy fokális szemhéjdystonia: 32 beteg klinikai vizsgálata. Mov Disord. 1994;9:610-615.
20. Dressler D. Teljes másodlagos botulinum toxin terápia sikertelensége blepharospasmusban. J Neurol 2000;247:809-810.