Farmakoterápiás csoport:

A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, Angiotenzin II antagonisták, sima, ATC kód: C09CA06.

Hatásmechanizmus

Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vasoaktív hormonja, és szerepet játszik a magas vérnyomás, a szívelégtelenség és más kardiovaszkuláris betegségek patofiziológiájában. Szerepe van a végszervi hipertrófia és károsodás patogenezisében is. Az angiotenzin II fő élettani hatásai, mint például a vazokonstrikció, az aldoszteron stimulálása, a só- és vízhomeosztázis szabályozása és a sejtnövekedés serkentése, az 1-es típusú (AT1) receptoron keresztül közvetíthetők.

A kandezartán-cilexetil szájon át történő alkalmazásra alkalmas csodagyógyszer. A gyomor-bél traktusból történő felszívódás során észter-hidrolízis révén gyorsan átalakul a hatóanyaggá, kandezartánná. A kandezartán egy AIIRA, szelektív az AT1 receptorok számára, szoros kötődéssel és lassú disszociációval a receptorhoz. Nincs agonista aktivitása.

Farmakodinamikai hatások

A kandezartán nem gátolja az ACE-t, amely az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Nincs hatása az ACE-re és nem fokozza a bradikinin vagy a P-anyag hatását. A kandezartán-cilexetilt ACE-gátlókkal összehasonlító kontrollált klinikai vizsgálatokban a kandezartán-cilexetilt kapó betegeknél alacsonyabb volt a köhögés előfordulása. A kandezartán nem kötődik más, a kardiovaszkuláris szabályozásban fontosnak ismert hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, illetve nem blokkolja azokat. Az angiotenzin II (AT1) receptorok antagonizmusa a plazma reninszint, az angiotenzin I és az angiotenzin II szintjének dózisfüggő emelkedését, valamint a plazma aldoszteron koncentrációjának csökkenését eredményezi.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Hypertonia

Hypertoniában a kandezartán dózisfüggő, hosszan tartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Az antihipertenzív hatás a szisztémás perifériás rezisztencia csökkenésének köszönhető, a szívfrekvencia reflexes emelkedése nélkül. Nincs jele súlyos vagy túlzott első dózisú hipotenziónak vagy rebound hatásnak a kezelés abbahagyása után.

A kandezartán-cilexetil egyszeri adagjának beadása után a vérnyomáscsökkentő hatás általában 2 órán belül jelentkezik. Folyamatos kezelés esetén a vérnyomáscsökkenés nagy része bármely adaggal általában négy héten belül elérhető, és a hosszú távú kezelés során tartósan fennmarad. Egy metaanalízis szerint a napi egyszeri 16 mg-ról 32 mg-ra történő dózisemelés átlagos kiegészítő hatása kicsi volt. Figyelembe véve az egyének közötti változékonyságot, egyes betegeknél az átlagosnál nagyobb hatás várható. A napi egyszeri adagolású kandezartán-cilexetil hatékony és egyenletes vérnyomáscsökkentést biztosít 24 órán keresztül, az adagolási intervallum alatt a maximális és a mélyponthatás közötti kis különbséggel. A kandezartán és a lozartán vérnyomáscsökkentő hatását és tolerálhatóságát két randomizált, kettős vak vizsgálatban hasonlították össze összesen 1268 enyhe vagy közepesen súlyos magas vérnyomásban szenvedő beteg bevonásával. A vérnyomáscsökkenés (szisztolés/diasztolés) a napi egyszeri 32 mg kandezartán-cilexetil alkalmazásával 13,1/10,5 mmHg, a napi egyszeri 100 mg lozartán-káliummal 10,0/8,7 mmHg volt (a vérnyomáscsökkenés különbsége 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Ha a kandezartán-cilexetilt hidroklorotiaziddal együtt alkalmazzák, a vérnyomáscsökkenés additív. Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg akkor is, ha a kandezartán-cilexetilt amlodipinnel vagy felodipinnel kombinálják.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló gyógyszerkészítmények vérnyomáscsökkentő hatása fekete betegeknél (általában alacsony reninszintű populáció) kevésbé kifejezett, mint a nem fekete betegeknél. Ez a kandezartán esetében is így van. Egy 5 156 diasztolés hipertóniás beteggel végzett nyílt klinikai tapasztalati vizsgálatban a kandezartán-kezelés során a vérnyomáscsökkenés szignifikánsan kisebb volt a fekete, mint a nem fekete betegeknél (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

A kandezartán növeli a vese véráramlását, és vagy nincs hatása a glomeruláris szűrési sebességre, vagy növeli azt, miközben a vese vaszkuláris rezisztenciája és a szűrési frakció csökken. Egy 3 hónapos klinikai vizsgálatban, amelyet 2-es típusú diabetes mellitusban és mikroalbuminuriában szenvedő hipertóniás betegeken végeztek, a kandezartán-cilexetillel végzett vérnyomáscsökkentő kezelés csökkentette a vizelet albumin-kiválasztást (albumin/kreatinin arány, átlag 30%, 95% CI 15-42%). Jelenleg nincsenek adatok a kandezartánnak a diabéteszes nefropátia progressziójára gyakorolt hatásáról.

A napi egyszeri 8-16 mg kandezartán-cilexetil (átlagos dózis 12 mg) kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását egy 4937, enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában szenvedő idős (70-89 éves; 21% 80 éves vagy idősebb) beteggel végzett randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, akiket átlagosan 3,7 évig követtek (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). A betegek kandezartán-cilexetilt vagy placebót kaptak, szükség szerint más vérnyomáscsökkentő kezeléssel kiegészítve. A vérnyomás a kandezartán-cilexetil csoportban 166/90-ről 145/80 mmHg-ra, a kontrollcsoportban 167/90-ről 149/82 mmHg-ra csökkent. Az elsődleges végpont, a súlyos kardiovaszkuláris események (kardiovaszkuláris halálozás, nem halálos kimenetelű stroke és nem halálos kimenetelű szívinfarktus) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A kandezartáncsoportban 1000 betegévre 26,7 esemény jutott, míg a kontrollcsoportban 30,0 esemény 1000 betegévre (relatív kockázat 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokkolása

Két nagy randomizált, kontrollált vizsgálat (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálta az ACE-gátló és egy angiotenzin II receptor blokkoló kombinációjának alkalmazását.

AzONTARGET olyan betegeken végzett vizsgálat volt, akiknek a kórtörténetében szív- és érrendszeri vagy cerebrovaszkuláris betegség, illetve 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, amelyet végszervi károsodásra utaló jelek kísértek. A VA NEPHRON-D egy 2. típusú diabetes mellitusban és diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeken végzett vizsgálat volt.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak jelentős kedvező hatást a vese- és/vagy kardiovaszkuláris kimenetelre és a mortalitásra, míg a monoterápiához képest a hiperkalémia, az akut vesekárosodás és/vagy a hipotenzió fokozott kockázatát figyelték meg. Hasonló farmakodinamikai tulajdonságaik miatt ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és az angiotenzin II receptor blokkolók ezért nem alkalmazhatók egyidejűleg diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeknél.

AzALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) egy olyan vizsgálat volt, amelynek célja annak vizsgálata volt, hogy az ACE-gátlót vagy angiotenzin II receptor blokkolót tartalmazó standard terápiához az aliszkiren hozzáadása milyen előnyökkel jár 2. típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot a nemkívánatos kimenetelek megnövekedett kockázata miatt idő előtt befejezték. A kardiovaszkuláris halálozás és a stroke számszerűen gyakrabban fordult elő az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban, és a nemkívánatos eseményeket és az érdekes súlyos nemkívánatos eseményeket (hiperkalémia, hipotenzió és veseelégtelenség) gyakrabban jelentették az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban.

Pediatrikus populáció

A kandezartán vérnyomáscsökkentő hatását 1 és <6 év közötti, valamint 6 és <17 év közötti hipertóniás gyermekeken vizsgálták két randomizált, kettős vak, multicentrikus, 4 hetes dózistartományban végzett vizsgálatban.

Az 1 és <6 év közötti gyermekeknél 93 beteget, akiknek 74%-a vesebeteg volt, randomizáltak, hogy naponta egyszer 0,05, 0,20 vagy 0,40 mg/kg szájon át szedhető kandezartán-cilexetil szuszpenziót kapjanak.

Az elemzés elsődleges módszere a szisztolés vérnyomás (SBP) változásának meredeksége volt a dózis függvényében. Az SBP és a diasztolés vérnyomás (DBP) 6,0/5,2 és 12,0/11,1 mmHg között csökkent a kiindulási értékhez képest a kandezartán-cilexetil három dózisában. Mivel azonban nem volt placebocsoport, a vérnyomás-hatás valódi nagysága bizonytalan marad, ami megnehezíti az előny-kockázat arány meggyőző értékelését ebben a korcsoportban.

6 és <17 év közötti gyermekeknél 240 beteget randomizáltak, akik vagy placebót, vagy alacsony, közepes vagy magas dózisú kandezartán-cilexetilt kaptak 1:2:2:2:2 arányban. < 50 kg testtömegű gyermekeknél a kandezartán-cilexetil adagja 2, 8 vagy 16 mg volt naponta egyszer. A > 50 kg testtömegű gyermekeknél a kandezartán-cilexetil adagok 4, 16 vagy 32 mg voltak naponta egyszer. Az összevont dózisú kandezartán 10,2 mmHg-mal csökkentette a SiSBP-t (P< 0,0001) és 6,6 mmHg-mal a SiDBP-t (P=0,0029) az alapvonalhoz képest. A placebocsoportban a SiSBP 3,7 mmHg (p=0,0074) és a SiDBP 1,80 mmHg (p=0,0992) csökkenése is megfigyelhető volt a bázisvonalhoz képest. A nagy placebohatás ellenére minden egyes kandezartán adag (és az összes adag összevontan) szignifikánsan jobb volt a placebónál. Az 50 kg alatti és 50 kg feletti gyermekeknél a vérnyomáscsökkentés maximális válaszát 8 mg, illetve 16 mg-os dózisoknál érték el, és a hatás ezt követően platójára esett.

A bevontak közül 47% fekete bőrű beteg és 29% nő volt; az átlagéletkor +/- SD 12,9 +/- 2,6 év volt. A 6 és < 17 év közötti gyermekeknél tendenciaszerűen kisebb volt a vérnyomáscsökkentő hatás a fekete betegeknél, mint a nem fekete betegeknél.

Szívelégtelenség

A candesartan cilexetil kezelés csökkenti a halálozást, csökkenti a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést és javítja a tüneteket a bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél, amint azt a Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program kimutatta.

Ez a placebokontrollos, kettős vak vizsgálati program krónikus szívelégtelenségben szenvedő, NYHA II-IV. funkcionális osztályba sorolt betegeknél három különálló vizsgálatból állt: CHARM-Alternatív (n=2 028) olyan betegeknél, akiknek LVEF ≤ 40%, és akiket intolerancia miatt nem kezeltek ACE-gátlóval (főként köhögés miatt, 72%), CHARM-Added (n=2 548) olyan betegeknél, akiknek LVEF ≤ 40%, és akiket ACE-gátlóval kezeltek, és CHARM-Preserved (n=3 023) olyan betegeknél, akiknek LVEF>40%. A kiinduláskor optimális CHF-terápiában részesülő betegeket placebóra vagy kandezartán-cilexetilre randomizálták (napi egyszeri 4 mg vagy 8 mg-ról napi egyszeri 32 mg-ra vagy a legmagasabb tolerálható dózisra titrálva, átlagos dózis 24 mg), és átlagosan 37,7 hónapig követték őket. A kezelés 6 hónapja után a még mindig kandezartán-cilexetilt szedő betegek 63%-a (89%) elérte a 32 mg-os céldózist.

A CHARM-Alternative-ban a kardiovaszkuláris halálozás vagy az első CHF kórházba kerülés összetett végpontját a kandezartán szignifikánsan csökkentette a placebóhoz képest, kockázati arány (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). Ez 23%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg. A kandezartános betegek 33,0%-ánál (95%CI: 30,1-36,0) és a placebós betegek 40,0%-ánál (95%CI: 37,0-43,1) fordult elő ez a végpont, abszolút különbség 7,0% (95%CI: 11,2-2,8). Tizennégy beteget kellett kezelni a vizsgálat időtartama alatt ahhoz, hogy egy beteg ne haljon meg kardiovaszkuláris esemény következtében vagy ne kerüljön kórházba szívelégtelenség miatt. A teljes halálozás vagy az első CHF-kórházi kezelés összetett végpontját is szignifikánsan csökkentette a kandezartán HR 0,80 (95%CI: 0,70-0,92, p=0,001). A kandezartános betegek 36,6%-ánál (95%CI: 33,7-39,7) és a placebós betegek 42,7%-ánál (95%CI: 39,6-45,8) fordult elő ez a végpont, abszolút különbség 6,0% (95%CI: 10,3-1,8).

Az összetett végpontok mortalitási és morbiditási (CHF kórházi felvétel) komponensei egyaránt hozzájárultak a kandezartán kedvező hatásaihoz. A kandezartán-cilexetil kezelés a NYHA funkcionális osztály javulását eredményezte (p=0,008).

A CHARM-Added-ben a kardiovaszkuláris mortalitás vagy az első CHF kórházba kerülés összetett végpontját a kandezartán szignifikánsan csökkentette a placebóhoz képest, HR 0,85 (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). Ez 15%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg. A kandezartános betegek 37,9%-ánál (95%CI: 35,2-40,6) és a placebós betegek 42,3%-ánál (95%CI: 39,6-45,1) fordult elő ez a végpont, abszolút különbség 4,4% (95%CI: 8,2-0,6). Huszonhárom beteget kellett kezelni a vizsgálat időtartama alatt ahhoz, hogy egy beteg ne haljon meg kardiovaszkuláris eseményben vagy ne kerüljön kórházba szívelégtelenség miatt. A teljes halálozás vagy az első CHF-kórházi kezelés összetett végpontját is szignifikánsan csökkentette a kandezartán, HR 0,87 (95%-CI: 0,78-0,98, p=0,021). A kandezartános betegek 42,2%-ánál (95%CI: 39,5-45,0) és a placebós betegek 46,1%-ánál (95%CI: 43,4-48,9) fordult elő ez a végpont, abszolút különbség 3,9% (95%CI: 7,8-0,1). Ezen összetett végpontok mortalitási és morbiditási komponensei egyaránt hozzájárultak a kandezartán kedvező hatásaihoz. A kandezartán-cilexetil kezelés a NYHA funkcionális osztály javulását eredményezte (p=0,020).

A CHARM-Preserved-ben a kardiovaszkuláris mortalitás vagy az első CHF kórházi felvétel összetett végpontjában nem sikerült statisztikailag szignifikáns csökkenést elérni, HR 0,89 (95%CI: 0,77-1,03, p=0,118).

Az összmortalitás nem volt statisztikailag szignifikáns, amikor a három CHARM-vizsgálat mindegyikét külön-külön vizsgálták. Az összevont populációkban azonban a teljes halálozást is értékelték, CHARM-Alternative és CHARM-Added, HR 0,88 (95%CI 0,79-0,98, p=0,018) és mindhárom tanulmányban, HR 0,91 (95%CI 0,83-1,00, p=0,055).

A kandezartán kedvező hatásai az életkortól, a nemtől és a kísérő gyógyszerkészítménytől függetlenül következetesek voltak. A kandezartán a béta-blokkolót és ACE-gátlót egyidejűleg szedő betegeknél is hatásos volt, és az előny attól függetlenül érvényesült, hogy a betegek a kezelési irányelvek által ajánlott céldózisban szedtek-e ACE-gátlót vagy sem.

A CHF-ben és csökkent bal kamrai szisztolés funkcióban (bal kamrai ejekciós frakció, LVEF ≤ 40%) szenvedő betegeknél a kandezartán csökkenti a szisztémás érellenállást és a pulmonális kapilláris éknyomást, növeli a plazma reninaktivitását és az angiotenzin II koncentrációját, valamint csökkenti az aldoszteronszintet.